ASH 2021 | 陸佩華院長：抗CD7 CAR-T細胞治療R/R T-ALL的高效性和安全性研究

第63屆美國血液學(xué)會（ASH）2021年12月11-14日在美國亞特蘭大以線上+線下的形式舉行。作為全球首屈一指的血液學(xué)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)交流盛會，ASH每年都會公布和發(fā)表世界各國的最新血液學(xué)數(shù)據(jù)，本屆ASH年會，陸道培醫(yī)學(xué)團隊入選了2篇口頭報告（Oral），9篇墻報展示（Poster），共11項研究成果。

美國時間12月12日下午13點，陸佩華院長在ASH大會上以線上形式作了口頭報告，分享了陸道培醫(yī)學(xué)團隊在“抗CD7 CAR-T細胞治療R/R T-ALL的高效性和安全性研究”方面的研究成果，結(jié)果表明，CD7 CAR-T 療法對于接受過多次既往治療的R/R T-ALL患者是安全且有效的。引起與會專家的熱烈討論和積極提問。

視頻鏈接：http://video.daopei.net/12.12%20ASH%20473%20%E5%8F%A3%E5%A4%B4%E5%8F%91%E8%A8%80.mp4

研究背景

與嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法在B-ALL中取得的療效相比，CAR-T療法對急性T淋巴細胞白血?。═-ALL）患者的有效性和安全性仍處于早期臨床試驗探索階段。在本摘要中，我們介紹了針對復(fù)發(fā)或難治性（R/R） T-ALL的靶向CD7的CAR-T（CD7CAR）細胞療法的1期臨床試驗結(jié)果（NCT04572308）。

研究方法

通過白細胞采集術(shù)獲得外周血 (PB) 單核細胞，分離T細胞并用慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)。第二代CD7CAR由抗CD7單鏈抗體、IgG4鉸鏈區(qū)、CD28TM跨膜結(jié)構(gòu)域、4-1BB和CD3ζ的胞內(nèi)共刺激結(jié)構(gòu)域及截短EGFR蛋白通過T2A連接構(gòu)成。所有患者在 CD7CAR 回輸3天前靜注氟達拉濱 (30 mg/m2/d) 和環(huán)磷酰胺 (300 mg/m2/d)。

研究結(jié)果

在2020年12月至2021年6月期間，14名入組可評估患者的中位年齡為17歲（3-42 歲）。研究納入的高危亞型患者包括1名費城染色體陽性T-ALL和3名ETP-ALL。14 名患者中有7名具有高?；蛐停⊿TIL-TAL1、EZH2、TP53、RUNX1、BCR-ABL、JAK1和 JAK3。入組時，骨髓 (BM) 原始細胞的中位數(shù)百分比為11.53%（0.18%-65.03%）。14 名患者中有 5 名存在髓外病灶，包括視神經(jīng)浸潤（n=2）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。╪=3)，彌漫性髓外病變 (n=2)，和頸部腫大淋巴結(jié)（n= 1）?；颊呒韧邮苓^5線治療方案（3-8 線），3 名患者是異基因造血干細胞移植 (allo-HSCT) 后復(fù)發(fā)的病例。

CD7CAR-T 細胞制備成功率為100%，轉(zhuǎn)染率為93.8%（59.6%-99.9%）。14 名患者中，有12名在回輸前接受橋接化療。為患者回輸了單劑量CD7CAR-T細胞，其中2名患者回輸?shù)蛣┝浚?.5x105 cells/kg），11人回輸中等劑量（1-1.5x106 cells/kg），1人接受高劑量（2x106 cells/kg）。

至截止日期（2021年7月12日），中位隨訪時間為105天（32-206 天）。到回輸后第 28 天，92.9% (13/14) 的患者在達到骨髓完全緩解（CR，n=4）或CR伴不完全血液學(xué)恢復(fù)（CRi，n=9），這13名患者均達到微小殘留病灶(MRD) 陰性CR/CRi。此外，4/5 名有髓外病灶的患者在回輸后第32天的中位數(shù)時間（28-90 天）實現(xiàn)了髓外緩解。根據(jù)主管醫(yī)師的決策和患者意愿，允許橋接異基因造血干細胞移植。在 CD7CAR 回輸后中位時間57天，有11/14名患者橋接了異基因造血干細胞移植，其中 9 名患者仍維持MRD陰性CR/CRi。

一名患者在CD7CAR回輸前接受過異基因造血干細胞移植，CAR-T治療達到CR后，行第二次單倍體造血干細胞移植。至摘要的研究截止日期，在其他3名未橋接異基因造血干細胞移植的患者中，一名患者為NR，計劃為其進行挽救性移植；另兩名患者仍維持CR。

14名患者中有13名僅出現(xiàn)輕度CRS（≤2級）。一名患者出現(xiàn)3級 CRS。CRS出現(xiàn)的中位時間為回輸后1天（0-11天），中位持續(xù)時間為14天（3-25 天）。僅1名患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性（1 級）。

回輸后CAR-T峰值中位數(shù)為2.38×105 copies/μg DNA（0.2-6.67×105 copies/μg DNA），峰值出現(xiàn)在第20天（10-42天)。重要的是，CD7CAR在外周血中持續(xù)良好，在最后一次隨訪時（中位數(shù) 52.5 天，范圍20-120 天），無論移植狀態(tài)如何仍可測的。用流式細胞術(shù)檢測CD7CAR-T細胞擴增的最大比例達84.95%。

結(jié)論

我們的結(jié)果表明，CD7CAR 療法對于接受過多次既往治療的R/R T-ALL患者是安全且有效的，包括對那些有髓外病灶、既往異基因造血干細胞移植史或具有高風(fēng)險亞型的患者。需要更多的患者和更長的觀察時間來進一步評估 CD7CAR療法對T-ALL患者的潛在優(yōu)勢和副作用。

陸佩華院長：

在世界范圍內(nèi)，關(guān)于T細胞惡性腫瘤治療的臨床試驗都還處于早期研究的過程中，其實在這方面我們已經(jīng)走在了前沿。CD7 CAR-T已經(jīng)切實應(yīng)用在了患者身上并顯示出了很好的療效，這對于患者和整個業(yè)內(nèi)來說，都是意義非凡的。隨著研發(fā)的深入，CAR-T產(chǎn)品也會越來越多，除了CD7靶點和CD5靶點，還有正在研發(fā)的通用型同種異體CD7 CAR-T療法。關(guān)于安全性問題，打個比方，CAR-T細胞有一個“開關(guān)”，如果我們在研究中觀察到了顯著的副作用，就可以把這個“開關(guān)”關(guān)掉，以減小其臨床副作用?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)我們都已投入到研究中，對此我們也非常有信心！