第63屆美國血液學會(ASH)2021年12月11-14日在美國亞特蘭大以線上+線下的形式舉行。作為全球首屈一指的血液學領域的學術交流盛會,ASH每年都會公布和發(fā)表世界各國的最新血液學數據,本屆ASH年會,陸道培醫(yī)學團隊入選了2篇口頭報告(Oral),9篇墻報展示(Poster),共11項研究成果。
美國時間12月13日上午11:30,陸佩華院長在ASH大會上以線上形式作了口頭報告,分享了陸道培醫(yī)學團隊在“一種新型有效的患者或供體來源的CD7靶向CAR-T細胞治療R/R T-LBL的研究”方面的研究成果,結果表明,來自患者或供者的 CD7CAR-T細胞在 R/R T-LBL患者中具有較高的有效性和良好的安全性。與會專家學者對于陸道培醫(yī)院取得該項研究成果表示祝賀,并進行熱情提問和積極討論。
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研究背景
T淋巴母細胞淋巴瘤(T-LBL)是一種高侵襲性血液系統惡性腫瘤,通常表現為巨大的縱隔腫塊或彌漫性的髓外病灶(EMD)。研究證據表明,除了疾病臨床表現的差異之外,T-LBL與急性T淋巴細胞白血?。═-ALL)不盡相同。迄今為止,只有少數CAR-T療法治療T-LBL的臨床病例報告。我們在 I 期臨床試驗 (NCT04916860) 中探索了 CD7 靶向 CAR-T 細胞 (CD7CAR) 對復發(fā)或難治性(R/R)T-LBL的療效及安全性。
研究方法
在 2020 年 11 月至 2021 年 5 月期間入組了8例難治復發(fā)T-LBL患者。通過白細胞采集術從移植供者 (n=1) 或患者 (n=7) 收集外周血 (PB) 單核細胞。CD7-CAR基因通過基因合成獲得,然后通過分子克隆連接到慢病毒載體中。我們開發(fā)了靶向 CD7的第二代 CAR-T 細胞,其細胞內共刺激結構域為4-1BB和CD3ζ,。在CD7CAR 回輸前的第-5天至第-3天,患者接受靜脈注射氟達拉濱 (30 mg/m2/d) 和環(huán)磷酰胺 (300 mg/m2/d)。
研究結果
共入組8 名 難治復發(fā)T-LBL 患者,中位年齡為 37 歲(14-47 歲),患者既往接受過中位數為5 線(2-10 線)的治療方案。兩名患者有中樞神經系統受累。兩名患者從既往異基因(N=1) 或自體 (N=1) 造血干細胞移植 (HSCT) 中復發(fā)。4 名患者具有高危基因型,包括 TP53、EZH2 和 RUNX1。入組時,7名患者有髓外病灶(彌漫性受累,n=5;巨大縱隔腫塊,n=2)。一名患者由于先前的姑息縱隔放射治療而在入組時沒有髓外病灶,但骨髓 (BM) 腫瘤細胞高達 87.27%。共有 5/8 名患者在入組時有 BM 原始細胞,BM 原始細胞的中位數為 17%。
無論患者和供體來源的 CD7CAR-T細胞均可成功制備,轉染效率為 86.55% (27%-98%)。CD7CAR以低劑量(5x105細胞/kg,n=1)、中劑量(1x106細胞/kg,n=6)或高劑量(2x106細胞/kg, n=1)進行回輸。截止至 2021 年7 月 18 日,中位隨訪時間為93天(55-166 天)。
回輸CD7CAR 后,5/5在入組時有骨髓惡性細胞的患者在Day 28達到了微小殘留病變陰性 (MRD-) 的完全緩解(CR)或完全緩解伴不完全血液學恢復 (CRi),其中 3 人已在第 14 天達到 MRD(-)CRi。3名在CAR-T回輸前無BM原始細胞的患者在回輸后仍保持骨髓內無惡性細胞。在有髓外侵犯的7 名患者中,4 名在第28天達到EMD CR,1 名在第 51 天達到EMD CR。在2名具有巨大縱隔腫塊的患者中,Day 28評估時,1名達到部分緩解,1名患者病情穩(wěn)定。6/8名患者在CD7CAR-T回輸后中位時間54 天(42-56 天)橋接異基因造血干細胞移植(allo-HSCT),未出現復發(fā)或進展。1名在CD7CAR回輸前曾接受異基因造血干細胞移植的患者在CAR-T治療后達到完全緩解,后行第二次allo-HSCT。至截止日期時,其他2名未接受移植的患者分別為CD7CAR 輸注后第 55 天和第73天并保持持續(xù)緩解。在7/8名患者中觀察到輕度細胞因子釋放綜合征(CRS,≤2級)。只有 1/8名患者出現3級CRS和1級神經毒性。CRS中位發(fā)病時間為輸注后1天(0-15 天),中位持續(xù)時間為16天(5-19 天)。
患者體內CD7CAR在回輸后第3.5天(0-11天)即開始擴增,在中位時間第19天(13-28天)時達到峰值,峰值中位數2.07x105 copies/ug DNA(0.75-5.36×105 copies/ug DNA),直到最后一次隨訪仍可檢測到,使用 qPCR 測得的中位持續(xù)時間為50 天(26-120 天)。
結論
我們的臨床試驗表明,來自患者或供者的 CD7CAR-T細胞在 R/R T-LBL患者中具有較高的有效性和良好的安全性。大多數患者的初始高完全緩解狀態(tài)在髓內和髓外都可達到,包括具有高風險特征或具有彌漫性髓外病變的患者。然而,有縱隔腫塊的患者可能需要1個月以上的時間才能達到緩解。CD7CAR的安全性和有效性還需要長期觀察和更多的患者來進一步評估。
CD7靶點CAR-T細胞治療在該項臨床研究中展現出非??捎^的療效數據,未來還有很多可以探索的方面。比如,在不橋接異基因造血干細胞移植的情況下,CAR-T治療能否使患者持續(xù)完全緩解從而治愈腫瘤;另一方面,我們還在研究更多新的靶點,比如CD5靶向CAR-T、通用型CAR-T等。有些T-LBL患者沒有CD7表達,可以嘗試CD5靶向 CAR-T治療;有些患者腫瘤負荷過高,無法采集淋巴細胞,無法制備自體靶向CAR-T時,選擇通用型的CAR-T可能讓更多的患者受益,進而達到治愈的目的