第63屆美國血液學(xué)會(ASH)2021年12月11-14日在美國亞特蘭大以線上+線下的形式舉行。作為全球首屈一指的血液學(xué)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)交流盛會,ASH每年都會公布和發(fā)表世界各國的最新血液學(xué)數(shù)據(jù),本屆ASH年會,陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)入選了2篇口頭報告(Oral),9篇墻報展示(Poster),共11項(xiàng)研究成果。
美國時間12月12日下午13點(diǎn),陸佩華院長在ASH大會上以線上形式作了口頭報告,分享了陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)在“抗CD7 CAR-T細(xì)胞治療R/R T-ALL的高效性和安全性研究”方面的研究成果,結(jié)果表明,CD7 CAR-T 療法對于接受過多次既往治療的R/R T-ALL患者是安全且有效的。引起與會專家的熱烈討論和積極提問。
視頻鏈接:http://video.daopei.net/12.12%20ASH%20473%20%E5%8F%A3%E5%A4%B4%E5%8F%91%E8%A8%80.mp4
研究背景
與嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)療法在B-ALL中取得的療效相比,CAR-T療法對急性T淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL)患者的有效性和安全性仍處于早期臨床試驗(yàn)探索階段。在本摘要中,我們介紹了針對復(fù)發(fā)或難治性(R/R) T-ALL的靶向CD7的CAR-T(CD7CAR)細(xì)胞療法的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果(NCT04572308)。
研究方法
通過白細(xì)胞采集術(shù)獲得外周血 (PB) 單核細(xì)胞,分離T細(xì)胞并用慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)。第二代CD7CAR由抗CD7單鏈抗體、IgG4鉸鏈區(qū)、CD28TM跨膜結(jié)構(gòu)域、4-1BB和CD3ζ的胞內(nèi)共刺激結(jié)構(gòu)域及截短EGFR蛋白通過T2A連接構(gòu)成。所有患者在 CD7CAR 回輸3天前靜注氟達(dá)拉濱 (30 mg/m2/d) 和環(huán)磷酰胺 (300 mg/m2/d)。
研究結(jié)果
在2020年12月至2021年6月期間,14名入組可評估患者的中位年齡為17歲(3-42 歲)。研究納入的高危亞型患者包括1名費(fèi)城染色體陽性T-ALL和3名ETP-ALL。14 名患者中有7名具有高?;蛐?,包括STIL-TAL1、EZH2、TP53、RUNX1、BCR-ABL、JAK1和 JAK3。入組時,骨髓 (BM) 原始細(xì)胞的中位數(shù)百分比為11.53%(0.18%-65.03%)。14 名患者中有 5 名存在髓外病灶,包括視神經(jīng)浸潤(n=2)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。╪=3),彌漫性髓外病變 (n=2),和頸部腫大淋巴結(jié)(n= 1)?;颊呒韧邮苓^5線治療方案(3-8 線),3 名患者是異基因造血干細(xì)胞移植 (allo-HSCT) 后復(fù)發(fā)的病例。
CD7CAR-T 細(xì)胞制備成功率為100%,轉(zhuǎn)染率為93.8%(59.6%-99.9%)。14 名患者中,有12名在回輸前接受橋接化療。為患者回輸了單劑量CD7CAR-T細(xì)胞,其中2名患者回輸?shù)蛣┝浚?.5x105 cells/kg),11人回輸中等劑量(1-1.5x106 cells/kg),1人接受高劑量(2x106 cells/kg)。
至截止日期(2021年7月12日),中位隨訪時間為105天(32-206 天)。到回輸后第 28 天,92.9% (13/14) 的患者在達(dá)到骨髓完全緩解(CR,n=4)或CR伴不完全血液學(xué)恢復(fù)(CRi,n=9),這13名患者均達(dá)到微小殘留病灶(MRD) 陰性CR/CRi。此外,4/5 名有髓外病灶的患者在回輸后第32天的中位數(shù)時間(28-90 天)實(shí)現(xiàn)了髓外緩解。根據(jù)主管醫(yī)師的決策和患者意愿,允許橋接異基因造血干細(xì)胞移植。在 CD7CAR 回輸后中位時間57天,有11/14名患者橋接了異基因造血干細(xì)胞移植,其中 9 名患者仍維持MRD陰性CR/CRi。
一名患者在CD7CAR回輸前接受過異基因造血干細(xì)胞移植,CAR-T治療達(dá)到CR后,行第二次單倍體造血干細(xì)胞移植。至摘要的研究截止日期,在其他3名未橋接異基因造血干細(xì)胞移植的患者中,一名患者為NR,計劃為其進(jìn)行挽救性移植;另兩名患者仍維持CR。
14名患者中有13名僅出現(xiàn)輕度CRS(≤2級)。一名患者出現(xiàn)3級 CRS。CRS出現(xiàn)的中位時間為回輸后1天(0-11天),中位持續(xù)時間為14天(3-25 天)。僅1名患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性(1 級)。
回輸后CAR-T峰值中位數(shù)為2.38×105 copies/μg DNA(0.2-6.67×105 copies/μg DNA),峰值出現(xiàn)在第20天(10-42天)。重要的是,CD7CAR在外周血中持續(xù)良好,在最后一次隨訪時(中位數(shù) 52.5 天,范圍20-120 天),無論移植狀態(tài)如何仍可測的。用流式細(xì)胞術(shù)檢測CD7CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增的最大比例達(dá)84.95%。
結(jié)論
我們的結(jié)果表明,CD7CAR 療法對于接受過多次既往治療的R/R T-ALL患者是安全且有效的,包括對那些有髓外病灶、既往異基因造血干細(xì)胞移植史或具有高風(fēng)險亞型的患者。需要更多的患者和更長的觀察時間來進(jìn)一步評估 CD7CAR療法對T-ALL患者的潛在優(yōu)勢和副作用。
陸佩華院長:
在世界范圍內(nèi),關(guān)于T細(xì)胞惡性腫瘤治療的臨床試驗(yàn)都還處于早期研究的過程中,其實(shí)在這方面我們已經(jīng)走在了前沿。CD7 CAR-T已經(jīng)切實(shí)應(yīng)用在了患者身上并顯示出了很好的療效,這對于患者和整個業(yè)內(nèi)來說,都是意義非凡的。隨著研發(fā)的深入,CAR-T產(chǎn)品也會越來越多,除了CD7靶點(diǎn)和CD5靶點(diǎn),還有正在研發(fā)的通用型同種異體CD7 CAR-T療法。關(guān)于安全性問題,打個比方,CAR-T細(xì)胞有一個“開關(guān)”,如果我們在研究中觀察到了顯著的副作用,就可以把這個“開關(guān)”關(guān)掉,以減小其臨床副作用?;谏鲜霭l(fā)現(xiàn)我們都已投入到研究中,對此我們也非常有信心!