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截止2024年9月30日

當生命的時鐘失去節(jié)奏

  一、生命的時鐘   

在我們的染色體末端有一段名叫端粒的特殊的結(jié)構(gòu),由TTAGGG堿基重復序列和端粒蛋白復合物組成,具有維持染色體末端穩(wěn)定的功能。DNA復制的方式?jīng)Q定了每次細胞分裂時DNA末端都不能被完全復制,導致端粒隨細胞分裂次數(shù)的增加逐漸縮短。在干細胞、生殖細胞等持續(xù)分裂的細胞中存在一種叫做端粒酶的物質(zhì)。端粒酶主要由RNA模板和逆轉(zhuǎn)錄酶組成,可以以自身RNA為模板合成端粒的堿基序列拼接于端粒末端,維持端粒長度。端粒酶對端粒的修復并不完全,每次分裂仍有一定長度的堿基丟失。這樣的端??s短是正常的生理現(xiàn)象,端粒完全耗損后染色體游離末端暴露,誘發(fā)細胞凋亡(凋亡即細胞主動的程序性的自殺),其意義在于清除增殖次數(shù)過多的細胞,降低與DNA復制相關的有害基因突變累積等不良事件的風險,避免疾病發(fā)生,是機體的保護性機制。端粒長度及端粒酶活性決定了細胞壽命,我們稱之為“生命的時鐘”。

二、遺傳性端粒綜合征   

有一組遺傳病是由維持端粒長度的基因缺陷導致的,目前國際上尚無統(tǒng)一命名,多將其稱為遺傳性端粒綜合征。目前已明確的與端粒綜合征相關的基因包括編碼端粒保護蛋白的TINF2,編碼端粒酶復合物的DKC1、NHP2、NOP10、TERC、TERT、WRAP53,編碼CST復合物的CTC1、STN1,編碼一種核酸外切酶的PRAN等至少11種。這些基因編碼的蛋白或其他產(chǎn)物(如TERC基因編碼的產(chǎn)物是RNA,端粒酶中的逆轉(zhuǎn)錄酶再以這一段RNA為模板合成端粒DNA)均參與維持端粒長度。當這些基因突變影響到基因產(chǎn)物的功能時,端粒長度不能有效維持,每次細胞分裂時端粒縮短程度遠遠超過正常人。當端粒耗盡,染色體末端被細胞識別為DNA雙鏈斷裂,啟動DNA損傷反應,發(fā)生凋亡。發(fā)生于不同組織器官的異常的大量細胞凋亡會造成一系列不同的后果,如在血液系統(tǒng)中大量造血干細胞凋亡,機體不能有效造血,導致再生障礙性貧血;在呼吸系統(tǒng),大量肺泡細胞凋亡,由成纖維細胞和細胞外基質(zhì)修復,導致肺纖維化等。因為這類患者游離染色體末端數(shù)量大大增加,游離末端之間形成末端-末端融合的概率也相應增加,導致染色體非整倍性及染色體易位,當這樣的染色體易位影響到一些關鍵的基因時,會促進腫瘤發(fā)生,所以這類患者先天腫瘤易感。

 三、端粒綜合征的臨床表現(xiàn)   

端粒綜合征在不同患者的中臨床表現(xiàn)各異、遺傳方式多樣,具有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。兒童期起病的患者一般臨床癥狀重,有特定的器官受累,具有典型的皮膚黏膜三聯(lián)征:指甲發(fā)育不良,花斑狀皮膚色素沉著和口腔黏膜白斑,稱為先天性角化不良。端粒綜合征是一組多系統(tǒng)受累的疾病,除了皮膚黏膜三聯(lián)征這樣可以明確觀察到的體征,還常出現(xiàn)再生障礙性貧血、肺纖維化和肝纖維化。貧血可發(fā)生于任何年齡,但兒童時期發(fā)病的貧血更為常見,是遺傳性骨髓衰竭綜合征的一種。肺纖維化多于中年后出現(xiàn),部分特發(fā)性肺纖維化或家族性肺纖維化可能與端粒綜合征相關基因突變有關。歐美國家因為酒精濫用問題嚴重,曾將一些年輕人肝功異常及早發(fā)的肝纖維化歸因于酒精,但可能實際上有基因突變的基礎。端粒綜合征患者發(fā)生白血病和各種實體瘤的風險也較正常人顯著升高。不僅臨床表現(xiàn)有明顯的異質(zhì)性,這組疾病在遺傳方式上也根據(jù)致病基因的不同表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳和X染色體連鎖遺傳多種方式。遺傳早現(xiàn)是指疾病在世代傳遞中,臨床表現(xiàn)加重,發(fā)病年齡提前。這是因為親代生殖細胞中的端粒已經(jīng)較正常短,傳遞給子代后,子代端粒進一步縮短,所以生命對于這樣遺傳性短端?;颊?,在起跑線上就是不公平的。

 四、先天性角化不良基因檢測    

外周血淋巴細胞端粒長度檢測是端粒綜合征常用的功能學檢查,但不能作為確診依據(jù)。中年后,患者的端粒長度與同年齡正常對照相比可無明顯差異,并且在某些病理情況下,如繼發(fā)再生障礙性貧血、感染、毒物影響等,也可出現(xiàn)顯著的端??s短。端粒綜合征相關基因突變檢測已應用于臨床。

目前我們實驗室開展的先天性角化不良基因檢測項目中包括9種端粒綜合征相關基因,項目開展兩年多來,在疑似患者中共檢測出5例RTEL1基因雜合突變、3例TINF2基因雜合突變和1例TERT基因復合雜合突變(RTEL1、TINF2和TERT基因突變導致的先天性角化不良為常染色體顯性遺傳),1例CTC1基因純合突變,另外還檢測出不少其他端粒綜合征相關基因的雜合突變,在明確診斷和指導治療中顯現(xiàn)出巨大價值。

 

 

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