相比于自體CAR-T,通用型CAR-T(UCAR-T)有明顯突出優(yōu)勢的同時也具有較高的技術(shù)壁壘,對于腫瘤負(fù)荷過高,無法從自體體內(nèi)采集足夠的淋巴細(xì)胞的患者, UCAR-T為患者帶來了新希望。
本次分享我院2例難治復(fù)發(fā)T-ALL和M7型急性髓系細(xì)胞白血病患者,通過入組CD7 UCAR-T臨床試驗(yàn)獲得完全緩解,并成功進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。
01、T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病,移植后早期復(fù)發(fā),合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病
患者男,15歲,2020年12月底診斷為“T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL,伴STIL-TAL1陽性,為預(yù)后不良基因)”,就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院經(jīng)多周期規(guī)律化療達(dá)到完全緩解。2021年6月2日行父供子半相合造血干細(xì)胞移植,很不幸,移植后3月就發(fā)現(xiàn)骨髓復(fù)發(fā),當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行1周期化療無效,同時出現(xiàn)鼓腮漏氣,口角歪斜,腰穿提示出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。
T-ALL伴STIL-TAL1陽性,異基因移植后早期復(fù)發(fā),同時合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病,這在沒有CAR-T的時代,屬于非常難治棘手的情況。孩子父親通過朋友打聽到陸道培醫(yī)院的張弦主任,經(jīng)過詳細(xì)溝通,他們來到燕達(dá)陸道培醫(yī)院,想通過入組CAR-T臨床試驗(yàn)背水一戰(zhàn)。
第1次CAR-T失敗,腫瘤細(xì)胞倍增極快,生命垂危
2021年10月26日,患者入住我院血液科一病區(qū)。由于患者腫瘤細(xì)胞倍增極快,只能予以化療降低腫瘤負(fù)荷,并配合腰穿鞘注化療藥物。后復(fù)查腦脊液殘留陰性。待病情稍平穩(wěn),采集其父親的淋巴細(xì)胞進(jìn)行CAR-T細(xì)胞培養(yǎng),并于11月19日輸注供者CD7 CAR-T細(xì)胞。
回輸后幾天內(nèi),還未等到CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增,患者腫瘤細(xì)胞再次倍增迅速,外周血可見大量原幼細(xì)胞,第1次CAR-T失敗。
恰好我們醫(yī)院此階段在開展針對急性T淋巴細(xì)胞白血病的通用型CAR-T(CD7 UCAR-T)臨床試驗(yàn)。父母十分著急,表示哪怕有1%的希望,也要給孩子試一下。張弦主任再次與家屬慎重商議后,決定入組我院CD7 UCAR-T臨床試驗(yàn)。
入組CD7 UCAR-T臨床試驗(yàn)后完全緩解,現(xiàn)移植后2個月
在積極對癥支持治療的同時,再次予以強(qiáng)化療降低腫瘤負(fù)荷。12月2日,輸注CD7 U-CART細(xì)胞?;剌敽蠡颊叱霈F(xiàn)持續(xù)高熱數(shù)日,精神很差。經(jīng)過醫(yī)護(hù)人員積極予以抗感染、補(bǔ)液支持治療,患者生命體征逐漸趨于平穩(wěn),體溫逐漸正常。
輸注CD7 UCAR-T后第18天及第28天骨穿及腰穿評估病情,結(jié)果均顯示獲得微小殘留病灶(MRD)陰性的完全緩解。孩子的精神狀態(tài)也越來越好,食欲恢復(fù),又開始活潑起來,天天以淚洗面的媽媽,終于看到了久違的笑容。
目前患者已經(jīng)在我院順利進(jìn)行第二次半相合造血干細(xì)胞移植2月,疾病仍然處于完全緩解狀態(tài)。
病例解讀:
張弦主任 陸道培醫(yī)院血液科
針對急性T淋巴細(xì)胞白血病的CD7通用型CAR-T(CD7 UCAR-T),是我院2021年啟動的臨床試驗(yàn),通用型CAR-T給予了無法通過采集自體淋巴細(xì)胞或自體CAR-T細(xì)胞治療失敗的患者另一個選擇,而且仍取得了較好的療效。
02、急性髓系細(xì)胞白血病M7,髓外復(fù)發(fā)
3歲患兒,男,2021年2月,因血小板減低就診于浙江某三甲醫(yī)院,骨髓MICM確診為急性髓系細(xì)胞白血病M7,MLL-AF10融合基因陽性,復(fù)雜染色體異常。給予IAG化療后緩解,鞏固HA、EA、LA、FLAG方案化療,后出現(xiàn)右眼充血、外凸,骨髓MLL-AF10基因復(fù)陽,CT顯示右側(cè)眼眶球后占位??紤]白血病髓外復(fù)發(fā)。
2021年11月10日,患兒入住我院移植科。完善相關(guān)檢查,PET-CT:右眼球突出,右眼眶內(nèi)高代謝軟組織腫塊;臨近竇壁骨質(zhì)缺失,雙側(cè)上頜竇內(nèi)高代謝考慮髓外浸潤;骨穿顯示:原始細(xì)胞6%骨髓復(fù)發(fā)。
給予阿扎胞苷+CAG,維奈克拉治療后,右眼外凸稍后好轉(zhuǎn),?;?0天,患者右眼外凸加重。2021年12月,骨髓形態(tài)原始細(xì)胞74%,骨髓流式:83.15%惡性幼稚髓系細(xì)胞,MLL-AF10%:52.44%。
疾病進(jìn)展迅速,無法采集合格的自體淋巴細(xì)胞
患者腫瘤負(fù)荷極高,有髓外病灶,疾病進(jìn)展快,移植科考慮如果行挽救性移植,可能效果極差,建議先入組CAR-T臨床試驗(yàn)以降低腫瘤負(fù)荷。
12月15日,患者轉(zhuǎn)入血液科。由于患兒雖然為M7型急性髓系白血病,但腫瘤細(xì)胞CD7表達(dá)陽性,可以考慮入組CD7 CAR-T臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。但患兒疾病進(jìn)展快,自身無法采集合格淋巴細(xì)胞。
給予CLAG+西達(dá)苯胺化療以降低腫瘤負(fù)荷,化療期間,患兒右眼外凸完全回縮,鼻腔腫物消失。停止化療9天,外周血流式:81.1%惡性髓系幼稚原始細(xì)胞,且白細(xì)胞總數(shù)低,仍無法采集自體淋巴細(xì)胞,建議其入組CD7 UCAR-T(CD7靶向的通用型CAR-T產(chǎn)品, 無需對患者進(jìn)行采集)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。
CD7 UCAR-T搏出一條生路
12月29日,給予FCE方案預(yù)處理,回輸前骨髓形態(tài):原始幼稚細(xì)胞仍高達(dá)97%。當(dāng)時患兒一般情況差,反復(fù)高熱,呼吸急促,反復(fù)與患兒父母商量,充分說明輸注CAR-T細(xì)胞后有很大風(fēng)險(xiǎn),包括細(xì)胞因子風(fēng)暴、CAR-T相關(guān)腦病、粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致嚴(yán)重感染以及CAR-T無效等危及生命的風(fēng)險(xiǎn)。
但是由于目前沒有其他較好的治療方案,家屬下決心搏一下。
2022年1月5日,回輸CD7 UCAR-T細(xì)胞?;剌敽螅純撼霈F(xiàn)胸腔積液,反復(fù)高熱,呼吸困難,血氧下降,持續(xù)數(shù)天?;純杭议L和醫(yī)生都很緊張,但憑借多年積累的CAR-T臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn),經(jīng)過血液一病區(qū)醫(yī)生護(hù)士的精心治療與護(hù)理后,患兒一天天好轉(zhuǎn)起來。
CAR-T后第15天,骨髓形態(tài):未見惡性細(xì)胞;骨髓流式:0.11%惡性原始細(xì)胞;MLL-AF10定量:0%。1月26日副鼻竇核磁:未見明顯腫瘤病灶!第28天,再次骨穿,骨髓、流式均未見惡性幼稚細(xì)胞,MLL-AF10定量:0%!
通過CD7 UCAR-T技術(shù),使原本無望的患兒取得完全緩解(CR),孩子一天天變得活潑起來,愿意吃飯了,臉色也逐漸紅潤了。一度幾乎崩潰的父母終于松了一口氣,別提多高興了。
為了鞏固來之不易的優(yōu)秀治療效果,爭取治愈的希望,經(jīng)與移植科商量,決定盡快為患兒行異基因造血干細(xì)胞移植。CAR-T細(xì)胞輸注后1月,患兒轉(zhuǎn)入我院移植科,2月25日,回輸非血緣供者造血干細(xì)胞。目前患兒病情平穩(wěn)。
病例解讀:
張弦主任 陸道培醫(yī)院血液科
急性髓系白血病M7,MLL-AF10+,染色體復(fù)雜異常,規(guī)律治療后,髓外及骨髓全面復(fù)發(fā),治療難度極大,普通化療難以再次緩解,行挽救性移植效果欠佳。結(jié)合患者特有的CD7靶點(diǎn)陽性,急性髓系白血病患者也可以通過入組CD7 UCAR-T臨床試驗(yàn),達(dá)到髓外及骨髓雙緩解。
另外,對于腫瘤負(fù)荷過高,無法從自體體內(nèi)采集足夠的淋巴細(xì)胞的患者,CD7 UCAR-T是患者及家屬新的希望,目前我院已完成10例通過入組CD7 UCAR-T臨床試驗(yàn)獲得緩解的相關(guān)病例,療效和安全性都是很鼓舞人心的。