【天津國(guó)際淋巴瘤論壇】陸佩華教授：陸道培醫(yī)院CAR-T治療進(jìn)展及CRS防治經(jīng)驗(yàn)

2018年8月31日-9月2日，“第二屆天津國(guó)際淋巴瘤高峰論壇”盛大舉行。本次會(huì)議齊聚了國(guó)內(nèi)外淋巴瘤領(lǐng)域的眾多專(zhuān)家大咖，學(xué)術(shù)氣息濃厚。作為當(dāng)前血液腫瘤治療領(lǐng)域的“當(dāng)紅花旦”，CAR-T治療成為該會(huì)議的聚焦點(diǎn)。針對(duì)CAR-T研究進(jìn)展及CRS防治，【腫瘤資訊】特邀采訪了陸道培醫(yī)院的陸佩華教授，詳情如下。
陸佩華 陸道培醫(yī)院醫(yī)療執(zhí)行院長(zhǎng)、美國(guó)血液病及腫瘤內(nèi)科專(zhuān)家畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院，在美國(guó)內(nèi)布拉斯加醫(yī)學(xué)中心完成住院醫(yī)，畢業(yè)于美國(guó)斯坦福大學(xué)血液及腫瘤專(zhuān)科，中國(guó)非公醫(yī)療協(xié)會(huì)第一屆常務(wù)理事、中國(guó)非公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會(huì)血液病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員、中國(guó)非公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會(huì)生物技術(shù)與細(xì)胞應(yīng)用專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員、中國(guó)造血干細(xì)胞捐獻(xiàn)者資料庫(kù)專(zhuān)家委員會(huì)委員、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）抗白血病聯(lián)盟專(zhuān)家委員會(huì)常務(wù)委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)第一屆血液病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員、三河市民營(yíng)醫(yī)院行業(yè)協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，曾在國(guó)際知名學(xué)術(shù)雜志發(fā)表多篇論文，先后獲得了多個(gè)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的獎(jiǎng)項(xiàng)。

陸道培醫(yī)院CAR-T治療研究進(jìn)展陸佩華教授：自2015年起，陸道培醫(yī)院即開(kāi)始探索CAR-T治療血液系統(tǒng)腫瘤，是國(guó)內(nèi)早開(kāi)始CAR-T研究的醫(yī)院之一。迄今為止，陸道培醫(yī)院已完成近400例患者入組接受CAR-T治療臨床試驗(yàn)。作為單中心，在中國(guó)乃至上，我們完成的病例數(shù)多，期間積累了大量經(jīng)驗(yàn)。目前CAR-T療法主要用于治療以下幾個(gè)病種，主要的是急性B淋巴細(xì)胞白血病 （B-ALL），其次為淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤（MM）等，在我們中心接受CAR-T治療的患者中B-ALL占比大。由于我院需要接受CAR-T治療的患者數(shù)量較大，單家CAR-T公司難以滿(mǎn)足所有臨床需求，因此我們目前與多家CAR-T公司進(jìn)行合作。在CAR-T療效方面，B-ALL的完全緩解率（CR）可達(dá)90%以上。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，達(dá)到CR的這部分患者中有85%以上為深度緩解，即達(dá)到微小殘留病變（MRD）陰性的完全緩解狀態(tài)。目前我們研究發(fā)現(xiàn)，CAR-T治療B-ALL獲得緩解后需橋接異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）。長(zhǎng)達(dá)2年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，若患者在移植前接受CAR-T治療且達(dá)到MRD陰性，橋接Allo-HSCT治療后2年無(wú)病生存率可達(dá)80%；然而，若患者移植前接受CAR-T治療不能達(dá)到MRD陰性CR，則預(yù)后相對(duì)較差，因此目前這部分患者需爭(zhēng)取獲得MRD陰性的深度緩解。在CAR-T療法未問(wèn)世之前，對(duì)化療完全耐藥的患者罕有機(jī)會(huì)治愈，并且若B-ALL未達(dá)到緩解行Allo-HSCT，大部分患者會(huì)復(fù)發(fā)；總之，CAR-T療法的出現(xiàn)為這部分患者帶來(lái)新希望。

CAR-T治療過(guò)程中CRS診療經(jīng)驗(yàn)陸佩華教授：眾所周知，CAR-T治療的療效確切。然而，CAR-T療法為患者帶來(lái)生存希望的同時(shí)，也存在很多毒副作用，甚至有些毒副作用將危及生命，其中細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS）常見(jiàn)。通過(guò)近幾年的摸索，陸道培醫(yī)院積累了大量CRS識(shí)別和處理方面的經(jīng)驗(yàn)。一方面，與我們合作的CAR-T研發(fā)團(tuán)隊(duì)不斷地進(jìn)行產(chǎn)品優(yōu)化，CRS的發(fā)生率相應(yīng)地有所降低。另一方面，臨床醫(yī)生熟知CRS的各種臨床表現(xiàn)，了解其在CAR-T 輸注后出現(xiàn)的時(shí)機(jī)，當(dāng)觀察到患者出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)機(jī)立斷，采取相應(yīng)處理措施。如何選擇治療措施和臨床醫(yī)生的工作經(jīng)驗(yàn)密不可分。例如，應(yīng)用IL-6拮抗劑治療CRS，CAR-T療效不會(huì)減低，必要時(shí)需及時(shí)應(yīng)用；若患者毒副作用嚴(yán)重,大劑量激素也需立即使用；部分患者會(huì)有心臟、肺、肝臟等臟器毒性，并且期間的感染率增高，若不及時(shí)采取相應(yīng)處理措施，患者將無(wú)法終獲益于CAR-T治療。臨床醫(yī)生需采取一系列綜合措施進(jìn)行支持治療，有時(shí)需多學(xué)科合作，如患者存在嚴(yán)重肺臟或心臟并發(fā)癥時(shí)，需呼吸科或心臟專(zhuān)家協(xié)助診治。目前國(guó)際、國(guó)內(nèi)有CRS嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將CRS嚴(yán)重程度分成五級(jí)，每級(jí)的處理均有對(duì)應(yīng)的指南可循，這些指南也在摸索中發(fā)展。近Naturemedicine發(fā)表的兩篇重磅文章揭示了巨噬細(xì)胞在CRS發(fā)生中的關(guān)鍵作用。這些研究結(jié)果對(duì)CAR-T治療過(guò)程中CRS的防治有重要意義。只有更有效地控制CRS，才能使更多患者避免因CRS喪失生命，從而獲益于CAR-T治療。      

 CAR-T療法未來(lái)發(fā)展方向及前景陸佩華教授：目前有幾個(gè)CAR-T產(chǎn)品比較成熟，主要針對(duì)CD19、CD22和BCMA等靶點(diǎn)。研發(fā)團(tuán)隊(duì)不斷進(jìn)行各種各樣的研發(fā)，臨床試驗(yàn)的種類(lèi)也越來(lái)越多，包括雙靶點(diǎn)的CAR和各種靶點(diǎn)的CAR，適應(yīng)證也會(huì)越來(lái)越多。目前CAR-T治療成熟的領(lǐng)域?yàn)锽-ALL、淋巴瘤和MM等。希望未來(lái)有更多、更前衛(wèi)的CAR-T產(chǎn)品進(jìn)入臨床，治療急性髓系白血?。ˋML）和T淋巴系統(tǒng)惡性疾病。目前的CAR-T細(xì)胞需針對(duì)每位患者進(jìn)行制備，因此希望將來(lái)會(huì)有通用型CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。另外，CAR-NK和針對(duì)各種靶點(diǎn)的CAR也會(huì)為患者帶來(lái)臨床受益。目前針對(duì)實(shí)體瘤的CAR-T也在緊鑼密鼓的研發(fā)中，未來(lái)實(shí)體瘤患者也終將獲益于CAR-T治療。