骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤

MDS/MPN

包括以下幾類疾病：一、慢性粒-單核細胞白血?。?/span>CMML）二、不典型慢性髓系白血病,BCR-ABL1陰性（BCR-ABL1-的aCML）三、幼年型粒-單核細胞白血?。?/span>JMML）四、骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤，不能分類（MDS/MPN,U）

CMML定義：CMML是一種克隆性造血組織惡性腫瘤，其特征同時具有骨髓增殖性腫瘤和骨髓增生異常綜合征的特點，其臨床血液學和形態(tài)學特點是異質(zhì)性的，其表現(xiàn)變動與從以骨髓增生異常為主至以骨髓增殖為主的病譜之間。與BCR-ABL1陰性的骨髓增殖性腫瘤不同，CMML中JAK2V617F突變不常見。

診斷標準：1、外周血單核細胞持續(xù)性>1×109/L；2、無Ph染色體或BCR-ABL1融合基因；3、無PDGFRA或PDGFRB重排（在有嗜酸粒細胞增多的病例要特別加以排除）；4、外周血和骨髓原始細胞*<20%；5、一系或多系髓系細胞發(fā)育異常，如無骨髓增生異?；蜉p微，但其他條件符合且有以下表現(xiàn)者，仍可診斷為CMML:--造血細胞有獲得性克隆性細胞遺傳學或分子基因?qū)W異常，或--單核細胞增多已持續(xù)至少3個月，并且--排除了所有引起單核細胞增多的其他原因。*原始細胞包括原粒細胞、原單核細胞和幼單核細胞。

病因?qū)W：CMML的病因不明，在某些病例中職業(yè)性及環(huán)境性致癌因素及電離輻射為可能原因。

部位：外周血予骨髓總會受累。肝、脾、皮膚及淋巴結(jié)為常見髓外白血病浸潤部位。

臨床表現(xiàn)：大多數(shù)患者，診斷時白細胞數(shù)增多，表現(xiàn)為不典型骨髓增殖性腫瘤。但是，其他病例白細胞正?；蜉p度減少，伴有不同程度中性粒細胞減少，病情類似于MDS.常見的主訴為乏力，體重減輕，發(fā)熱及盜汗，在兩組病例的發(fā)生率相似，感染和因血小板減少引起的出血發(fā)生率亦相似。盡管兩組病例都可有肝脾腫大，但在白細胞增多的病例更為常見（達50%）。

預后及預測因素：各報道中CMML患者生存期從1個月到100個月以上不等。但多數(shù)報道的中位生存期為20-40月。約15%-30%的患者轉(zhuǎn)化為AML.一些臨床和血液學參數(shù)，包括脾臟腫大，貧血嚴重程度和白細胞增多程度，曾被報告為預測疾病進程的重要因素。然而，幾乎所有研究中，外周血與骨髓中原始細胞百分率是決定生存期的重要因素。

治療：根據(jù)血常規(guī)白細胞數(shù)及河北燕達陸道培醫(yī)院骨髓化驗結(jié)果決定具體治療方案，明確是否可靶向治療。

BCR-ABL1-的aCML定義:BCR-ABL1陰性的aCML是一種初診時兼有骨髓增生異常與骨髓增殖特點的白血病疾患。其特征為主要累及中性粒細胞系別，伴有形態(tài)學發(fā)育異常的中性粒細胞及其前體細胞增多而致成的白細胞增多。然而多系發(fā)育異常也很常見。

診斷標準：1、由于顯著發(fā)育異常的成熟和幼稚中性粒細胞增多而導致的外周血白細胞增多（WBC>13×109/L）;2、無Ph染色體或BCR-ABL1融合基因；3、無PDGFRA或PDGFRB重排；4、前體中性粒細胞（早幼粒細胞、中幼粒細胞、晚幼粒細胞）>=10%白細胞；5、極輕微的嗜堿粒細胞絕對數(shù)增多；嗜堿粒細胞通常<2%白細胞；6、無或極輕微的單核細胞絕對數(shù)增多；單核細胞<10%白細胞；7、骨髓有核細胞增多，粒細胞增值及粒細胞發(fā)育異常，伴有或不伴有紅系和巨核系發(fā)育異常；8、外周血和骨髓原始細胞<20%

部位：總會累計外周血與骨髓，肝脾也常受累。

臨床表現(xiàn)：大多數(shù)患者有與貧血或有時與血小板減少相關(guān)的癥狀，而其他主訴與脾臟腫大有關(guān)。

預后及預測因素：aCML患者預后不良。目前報道的系列中，中位生存期為14-29月。年齡>65歲，女性,白細胞數(shù)>50×109/L，血小板減少，Hb<10g/L是預后不良的表現(xiàn)，然而接受骨髓移植的患者預后可有改善。約15-40%的aCML的患者演化為AML.

JMML定義:是一種兒童克隆性造血疾病，其特征是主要為粒系及單核系細胞增殖。外周血和骨髓中原始細胞加幼單細胞<20%,常有紅系和巨核系細胞異常。無BCR-ABL1融合基因，有特征性的累犯RAS/MAPK通路基因的突變。

流行病學：JMML占全部兒童白血病的<2%-3%,但占14歲以下全部骨髓增生異常與骨髓增殖性疾病患者的20-30%。診斷時年齡為一月至青春期早期，但75%的病例發(fā)生于年齡<3歲的嬰幼兒。男孩發(fā)病率約為女孩的一倍。約10%的病例發(fā)生于臨床診斷為神經(jīng)纖維瘤Ⅰ型（NF1）的患兒中。

病因?qū)W：JMML的病因未明。與成人NF1相比，兒童NF1發(fā)生髓系腫瘤的風險增加200至500倍，主要為JMML.偶有伴Noonan綜合征的幼小嬰兒發(fā)生JMML樣疾病，某些病例不經(jīng)治療自然消退，另一些病例則更具侵襲性。這些患兒有PTPN11基因的胚系突變，該基因編碼蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2，或有KRAS基因的胚系突變。

部位：外周血與骨髓總會顯示粒系及單核系細胞增殖。幾乎所有病例都有肝臟和脾臟白血病細胞浸潤。盡管任何組織均可有浸潤，但淋巴結(jié)、皮膚和呼吸道為其他常見受累部位。

診斷標準：1、外周血單核細胞增多>1×109/L;2、外周血白細胞和骨髓有核細胞中原始細胞（包括幼單細胞）**<20%;3、無ph染色體或bcr-abl1融合基因；4、加下述的2項或2項以上：>10×109/L; 克隆性染色體異常（可能是7號染色體單體）體外髓系祖細胞對GM-CSF高度敏感**本分類中幼單核細胞等同于原始細胞。

臨床表現(xiàn)：多數(shù)患者有體質(zhì)性癥狀或感染的證據(jù)。一般患者顯著地肝脾腫大。偶爾初診時脾臟不大，但隨后迅速增大。約1/2的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，另外白血病浸潤，可引起顯著地扁桃體腫大，出血常見，約1/4的患者有皮疹。NF1的患者可見到牛奶咖啡斑。很多患者的一個顯著特點是血紅蛋白F合成明顯增加，特別是正常核型的患者。其他特點包括多克隆高γ球蛋白血癥和存在自身抗體。JMML的臨床和實驗室所見有時近似于感染疾病，包括EB病毒、CMV,HHV-6及其他病毒引起的感染?？赡苄枰M行適當?shù)膶嶒炇覚z驗，包括分子學檢查和體外培養(yǎng)以除外臨床和血液學所見是感染所致。

預后及預測因素：盡管JMML極少轉(zhuǎn)化為急性白血病，但在多數(shù)患兒若不予治療，都將是一個迅速致命性的疾病。不進行HSCT的患兒，中位生存期約1年。血小板數(shù)低，初診時年齡>2歲及初診時血紅蛋白F水平高為預后差的預測指標，在缺乏有效治療的情況下，多數(shù)患兒死于臟器衰竭，如白血病浸潤所致的呼吸衰竭。使用親緣或者無關(guān)性HLA匹配的供體進行HSCT,能夠治愈約半數(shù)患兒。復發(fā)是治療失敗的主要原因。有明確的證據(jù)表明移植物抗白血病效應起著重要作用，因為異基因HSCT失敗后進行供體淋巴細胞輸注和免疫調(diào)節(jié)治療能夠使大部分患兒得到治愈。HSCT之前進行抗白血病治療的作用目前尚不明確。

MDS/MPN,U

MDS/MPN,U符合MDS/MPN診斷標準之處在于初診時重疊有MDS/MPN兩方面的臨床、實驗室和形態(tài)學特點。分類為MDS/MPN,U的病例，不符合CMML,JMML或aCMML的診斷標準。若有BCR-ABL1融合基因或PDGFRA,PDGFRB或FGFR1基因重排則排除MDS/MPN,U的診斷。

另外，MDS/MPN,U的名稱不能用于此前明確診斷為MPN,發(fā)生了發(fā)育異常的表現(xiàn)，同時疾病轉(zhuǎn)化為更為侵襲性階段的患者。然而，MDS/MPN,U可能抱愧某些MPN患者，他們在之前的慢性期時未被查出而一開始就表現(xiàn)為伴有骨髓發(fā)育異常的轉(zhuǎn)化期。若基礎性的MPN不能確診，則診斷為MDS/MPN,U比較合適，若近期曾接受過任何的細胞毒性藥物或生長因子治療，則需要進行臨床及實驗室隨診，以確定外周血予骨髓的變化不是治療所致。

WHO2008年首次提出伴環(huán)形鐵粒幼細胞及血小板增多的的MDS/MPN,診斷標準僅臨床、血液學特征，命名為RARS-T,認為該病常有JAK2V617突變，MPLW515突變，是類似于ET的MPN,但又有MDS特征。WHO2016更名為MDS/MPN-RS-T,同時強調(diào)基因檢測的意義。

部位：骨髓與外周血總會受累。脾臟、肝臟及其他髓外組織科受累。

臨床表現(xiàn)：外周血：難治性貧血伴血小板增多，骨髓：紅系發(fā)育異常(環(huán)形鐵粒幼細胞>=紅系前體細胞15%)，同時存在巨核細胞增殖（類似于ET或PMF）,白血病浸潤各器官引起的癥狀。全身癥狀：發(fā)熱，全身不適。

診斷標準：患者有MDS一種亞型（難治性貧血伴一系發(fā)育異常，難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細胞，難治性貧血伴多系發(fā)育異常，難治性貧血伴原始細胞過多）的臨床、實驗室和形態(tài)學特點，且骨髓和外周血原始細胞<20%,和有突出的骨髓增殖性特點，如血小板>=450×109/L伴有巨核細胞增多，或白細胞>=13×109/L，伴有或者不伴有脾臟腫大，和基因突變多有SF3B1突變，無SF3B1突變，無先前原有MPN貨MDS病史，無近期接受可以導致骨髓增生異常或骨髓增殖表現(xiàn)的細胞毒性藥物或細胞因子治療的病史，無Ph染色體或BCR-ABL1融合基因，無PDGFRA,PDGFRB或FGFR1基因重排，無孤立性del（5q），t（3;3）(q21;q26)或inv（3）（q21q26），或患者有骨髓增殖和骨髓增生異常混合表現(xiàn)的原發(fā)疾病而不能歸類為任何一種MDS、MPN或MDS/MPN亞型。