二、遺傳性端粒綜合征   

有一組遺傳病是由維持端粒長度的基因缺陷導(dǎo)致的，目前國際上尚無統(tǒng)一命名，多將其稱為遺傳性端粒綜合征。目前已明確的與端粒綜合征相關(guān)的基因包括編碼端粒保護(hù)蛋白的TINF2，編碼端粒酶復(fù)合物的DKC1、NHP2、NOP10、TERC、TERT、WRAP53，編碼CST復(fù)合物的CTC1、STN1，編碼一種核酸外切酶的PRAN等至少11種。這些基因編碼的蛋白或其他產(chǎn)物（如TERC基因編碼的產(chǎn)物是RNA，端粒酶中的逆轉(zhuǎn)錄酶再以這一段RNA為模板合成端粒DNA）均參與維持端粒長度。當(dāng)這些基因突變影響到基因產(chǎn)物的功能時(shí)，端粒長度不能有效維持，每次細(xì)胞分裂時(shí)端?？s短程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過正常人。當(dāng)端粒耗盡，染色體末端被細(xì)胞識(shí)別為DNA雙鏈斷裂，啟動(dòng)DNA損傷反應(yīng)，發(fā)生凋亡。發(fā)生于不同組織器官的異常的大量細(xì)胞凋亡會(huì)造成一系列不同的后果，如在血液系統(tǒng)中大量造血干細(xì)胞凋亡，機(jī)體不能有效造血，導(dǎo)致再生障礙性貧血；在呼吸系統(tǒng)，大量肺泡細(xì)胞凋亡，由成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)修復(fù)，導(dǎo)致肺纖維化等。因?yàn)檫@類患者游離染色體末端數(shù)量大大增加，游離末端之間形成末端-末端融合的概率也相應(yīng)增加，導(dǎo)致染色體非整倍性及染色體易位，當(dāng)這樣的染色體易位影響到一些關(guān)鍵的基因時(shí)，會(huì)促進(jìn)腫瘤發(fā)生，所以這類患者先天腫瘤易感。

 三、端粒綜合征的臨床表現(xiàn)   

端粒綜合征在不同患者的中臨床表現(xiàn)各異、遺傳方式多樣，具有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。兒童期起病的患者一般臨床癥狀重，有特定的器官受累，具有典型的皮膚黏膜三聯(lián)征：指甲發(fā)育不良，花斑狀皮膚色素沉著和口腔黏膜白斑，稱為先天性角化不良。端粒綜合征是一組多系統(tǒng)受累的疾病，除了皮膚黏膜三聯(lián)征這樣可以明確觀察到的體征，還常出現(xiàn)再生障礙性貧血、肺纖維化和肝纖維化。貧血可發(fā)生于任何年齡，但兒童時(shí)期發(fā)病的貧血更為常見，是遺傳性骨髓衰竭綜合征的一種。肺纖維化多于中年后出現(xiàn)，部分特發(fā)性肺纖維化或家族性肺纖維化可能與端粒綜合征相關(guān)基因突變有關(guān)。歐美國家因?yàn)榫凭珵E用問題嚴(yán)重，曾將一些年輕人肝功異常及早發(fā)的肝纖維化歸因于酒精，但可能實(shí)際上有基因突變的基礎(chǔ)。端粒綜合征患者發(fā)生白血病和各種實(shí)體瘤的風(fēng)險(xiǎn)也較正常人顯著升高。不僅臨床表現(xiàn)有明顯的異質(zhì)性，這組疾病在遺傳方式上也根據(jù)致病基因的不同表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳和X染色體連鎖遺傳多種方式。遺傳早現(xiàn)是指疾病在世代傳遞中，臨床表現(xiàn)加重，發(fā)病年齡提前。這是因?yàn)橛H代生殖細(xì)胞中的端粒已經(jīng)較正常短，傳遞給子代后，子代端粒進(jìn)一步縮短，所以生命對(duì)于這樣遺傳性短端粒患者，在起跑線上就是不公平的。