病例分享 | CD7 CAR-T細(xì)胞治療一例特殊染色體異常的復(fù)發(fā)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤

2021年， 23歲正值意氣風(fēng)發(fā)年紀(jì)的小尹（化名）不幸確診為T(mén)淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病，化療復(fù)發(fā)，繼發(fā)高危的耐藥的染色體異?！陉懙琅噌t(yī)院張弦主任帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)及時(shí)果斷的治療策略下，雖然第一次CAR-T失敗，但第二次回輸后，CAR-T細(xì)胞順利擴(kuò)增，病情完全緩解。2個(gè)月后小尹進(jìn)行了異基因造血干細(xì)胞移植，過(guò)程順利。目前移植后3年復(fù)查本病良好，小尹已經(jīng)完全恢復(fù)了正常的生活！

既往治療情況

患者，男，23歲，2021年1月10日患者因“鼻塞伴頸部淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大1月余”就診廣西當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。完善相關(guān)檢查后，確診為T(mén)淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病，伴NOTCH1陽(yáng)性基因突變。予以VDCLP+西達(dá)本胺、VDCLP誘導(dǎo)治療后達(dá)到完全緩解，后行Hyper-CVAD-B+西達(dá)本胺、Hyper-CVAD-A鞏固治療，7月復(fù)查骨髓形態(tài)緩解，但流式MRD殘留0.111%?？紤]殘留未清除，遂轉(zhuǎn)入我院。

我院治療情況

入院情況：

2021年8月2日患者轉(zhuǎn)入燕達(dá)陸道培醫(yī)院后完善相關(guān)檢查，發(fā)現(xiàn)已經(jīng)全面復(fù)發(fā)。骨穿形態(tài)：原幼淋39.5%；免疫分型：13.69%惡性幼稚T淋巴細(xì)胞，表達(dá)CD7bri；白血病融合基因分析為陰性；染色體：46,XY,t(8;14)(q24.1;q11.2),der(21)t(7;21)(q21;q21)；PTEN、GATA3基因突變；FISH：形成MYC-TRA/D融合基因。

診斷：T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病（復(fù)發(fā)伴MYC-TRA/D融合基因陽(yáng)性）

復(fù)發(fā)治療經(jīng)過(guò)：

由于患者有很好的CD7表達(dá)，考慮通過(guò)CD7 CAR-T細(xì)胞治療清除骨髓殘留?；颊呷朐汉?，緊急采集了自體淋巴細(xì)胞培養(yǎng)CAR-T細(xì)胞。采集后予以減瘤化療，復(fù)查骨髓，提示疾病進(jìn)展。

經(jīng)患者及家屬同意后，8月25日第一次回輸自體CD7 CAR-T細(xì)胞后，患者白細(xì)胞持續(xù)升高，CAR-T細(xì)胞未擴(kuò)增。第1次自體CAR-T治療失敗。第一次CAR-T后8天予以強(qiáng)化療降低腫瘤負(fù)荷，復(fù)查骨髓仍然顯示無(wú)效，疾病繼續(xù)進(jìn)展。9月15日，第二次回輸了自體CD7 CAR-T細(xì)胞。

回輸后CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增良好，患者發(fā)生3級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），主要表現(xiàn)為劇烈咳嗽、自覺(jué)發(fā)抖、呼吸急促伴胸悶憋氣，積極治療后患者胸悶憋氣癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，仍有間斷發(fā)熱，后調(diào)整抗生素治療后好轉(zhuǎn)。無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)毒性表現(xiàn)，整個(gè)治療過(guò)程順利。

回輸后第14天、第29天、第40天評(píng)估治療反應(yīng)，患者骨髓均處于完全緩解，流式MRD陰性，染色體核型未見(jiàn)異常。

橋接移植及隨訪(fǎng)：

2個(gè)月后，患者在本病完全緩解的狀態(tài)下行供者為哥哥（HLA配型9/10位點(diǎn)相合）、血型相合（B供B）的異基因造血干細(xì)胞移植，過(guò)程順利，之后歷次復(fù)查均為持續(xù)緩解狀態(tài)。目前患者移植后3年，仍為完全緩解狀態(tài)。

現(xiàn)在小尹已經(jīng)完全了恢復(fù)正常的生活！

病例點(diǎn)評(píng)：

陸道培醫(yī)院血液科張弦主任

T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）是兒童及青年中急性淋巴細(xì)胞白血病中的一種常見(jiàn)類(lèi)型，在中國(guó)人中的發(fā)病幾率高于西方人種。該類(lèi)患者通過(guò)化療或化療后異基因造血干細(xì)胞移植，部分患者可以達(dá)到治愈。但是一旦復(fù)發(fā)，無(wú)論是化療還是異基因造血干細(xì)胞移植，都效果不佳，也沒(méi)有特別有效的靶向治療藥物，歷史數(shù)據(jù)預(yù)后極差，長(zhǎng)期生存率小于10-20%。

自從CD19 CAR-T治療難治復(fù)發(fā)B急性淋巴細(xì)胞白血病取得非常驚艷的治療效果后，國(guó)內(nèi)外的研究者就致力于研發(fā)可以治療難治復(fù)發(fā)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤的CAR-T治療。但是受制于CAR-T需要培養(yǎng)的是T細(xì)胞本身，擔(dān)心腫瘤細(xì)胞的污染及T細(xì)胞的自噬等副作用，T-ALL的CAR-T研究一度受挫。

但是自2019年左右開(kāi)始，我國(guó)學(xué)者率先成功開(kāi)展CD7 CAR-T在臨床中的應(yīng)用，并取得了可喜的結(jié)果。目前報(bào)道的多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外相關(guān)數(shù)據(jù)，總體CR率80%以上，無(wú)論是供者細(xì)胞來(lái)源的，還是自體細(xì)胞來(lái)源的，還是U CAR-T，都有不錯(cuò)的數(shù)據(jù)?？梢哉f(shuō)，CD7 CAR-T挽救了已經(jīng)判死刑的很多難治或復(fù)發(fā)的T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤患者，是我們中國(guó)的學(xué)者和臨床醫(yī)師，為世界貢獻(xiàn)了很好的CD7 CAR-T的臨床數(shù)據(jù)。而且我們發(fā)現(xiàn)，CD7 CAR-T治療相關(guān)的CRS程度較輕，神經(jīng)系統(tǒng)的損傷發(fā)生率低，臨床風(fēng)險(xiǎn)可控。但是我們也發(fā)現(xiàn)，如果僅僅依靠CD7 CART，仍存在可能緩解期短的問(wèn)題，需續(xù)貫進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植才有長(zhǎng)期生存的希望。【1,2】

對(duì)于這例患者，不單是CD7 CAR-T成功治療復(fù)發(fā)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，這例患者還是一例特殊染色體異常的患者。其染色體表現(xiàn)為t(8;14)(q24.1;q11.2)易位伴T(mén)RA/D::MYC，是T-ALL/LBL患者中一種罕見(jiàn)的亞型，該易位多于疾病復(fù)發(fā)時(shí)繼發(fā)獲得，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞高增殖活性和高耐藥性。

我院對(duì)2016年4月至2022年8月期間的731名T-ALL/LBL患者進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)了14例t(8;14)(q24.1;q11.2)易位的患者（發(fā)病率1.9%）。該類(lèi)患者預(yù)后極差，7例患者僅接受化療或異基因造血干細(xì)胞移植的患者全部死亡，中位生存期僅為3個(gè)月。自2020年10月起，6名患者參加了“CD7-CART治療難治或復(fù)發(fā)T-ALL/LBL”的臨床試驗(yàn)，5例患者在第30天獲得了完全緩解，4例在CAR-T治療后橋接異基因造血干細(xì)胞移植的患者迄今為止仍無(wú)病存活?！?】

綜上，對(duì)于難治或復(fù)發(fā)的T-ALL/LBL患者，一旦發(fā)現(xiàn)化療耐藥，建議盡早應(yīng)用CD7 CAR-T進(jìn)行治療。治療效果好，安全性好。CAR-T取得CR后，建議在2個(gè)月左右進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，以期得到長(zhǎng)期的生存。在難治和復(fù)發(fā)的患者中，要特別注意篩查t(8;14)(q24.1;q11.2)易位存在的可能性，一旦發(fā)現(xiàn)該類(lèi)異常，化療和移植均無(wú)效，應(yīng)盡快行CD7 CAR-T后續(xù)貫異基因造血干細(xì)胞移植。

參考文獻(xiàn)：

1.  Lu P, Liu Y, Yang J, Zhang X, Yang X, Wang H, Wang L, Wang Q, Jin D, Li J, Huang X. Naturally selected CD7 CAR-T therapy without genetic manipulations for T-ALL/LBL: first-in-human phase 1 clinical trial. Blood. 2022 Jul 28;140(4):321-334. doi: 10.1182/blood.2021014498.

2. Zhang X, Yang J, Li J, et al. Analysis of 60 patients with relapsed or refractory T-cell acute lymphoblastic leukemia and T-cell lymphoblastic lymphoma treated with CD7-targeted chimeric antigen receptor-T cell therapy. Am J Hematol. 2023 Dec;98(12):1898-1908. doi: 10.1002/ajh.27094.

3.  Zhang X, Wang T, Zhang Y, et al. Characteristics and therapeutic approaches for patients diagnosed with T-ALL/LBL exhibiting t(8;14)(q24;q11)/TCRA/D:MYC translocation. Leuk Lymphoma. 2023 Sep 7:1-7. doi: 10.1080/10428194.2023.2254428.