ASH 2023 中國之聲丨張弦主任：基于納米抗體的抗BCMA CAR-T細胞治療復發(fā)或難治多發(fā)性骨髓瘤的有效性和安全性

編者按：第65屆美國血液學會（ASH）年會于當?shù)貢r間2023年12月9～12日在美國圣迭戈（San Diego）舉行。作為全球血液領域中規(guī)模最大和內(nèi)容最為全面的血液學頂級學術盛會，每年吸引著成千上萬名來自世界各地的專家學者，分享最前沿的血液學進展和突破性臨床數(shù)據(jù)。在今年的ASH大會上，陸道培醫(yī)院張弦主任的一項研究入選大會墻報展示（摘要號：2107），該研究探討了基于納米抗體的抗BCMA CAR-T細胞治療的有效性和安全性。《腫瘤瞭望》特邀張弦主任對此進行介紹，為難治或復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）的治療提供參考。

研究背景

難治或復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM），單純通過化療和移植，預后往往較差。10年來，研究發(fā)現(xiàn)BCMA-CART對R/R MM有較好的治療效果，但是早年有效率相對較低，約為60%。近年來，隨著BCMA-CART細胞制備工藝的不斷改進，治療效果越來越好。本文探討了基于納米抗體的抗BCMA CAR-T細胞治療的有效性和安全性（NCT04447573）。

研究方法

SL-BCMA的CAR分子結(jié)構(gòu)由靶向BCMA的雙納米抗體VHH（dVHHs）、CD8α鉸鏈區(qū)、CD8α跨膜結(jié)構(gòu)域（TMD）、共刺激結(jié)構(gòu)域（4-1BB）和CD3ζ結(jié)構(gòu)域組成。其中，dVHHs由兩個不同短肽連接的VHH組成。dVHHs可以特異性識別BCMA蛋白并與之結(jié)合。它們共同完成了具有細胞內(nèi)CD8α跨膜結(jié)構(gòu)域，允許CAR穩(wěn)定地包埋在細胞膜中。細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域由4-1BB和CD3ζ組成，在雙重信號刺激下，CAR-T細胞被激活和擴增，從而殺死BCMA+腫瘤細胞。所有參加BCMA-CART臨床試驗的患者，采集自體外周血淋巴細胞進行BCMA-CART細胞培養(yǎng)。-5天開始給予患者 FC清淋化療3天，CART細胞輸注后，觀察及處理相關并發(fā)癥。在第一個月、第三個月和每三個月進行免疫球蛋白固定電泳、血、尿游離輕鏈、骨髓穿刺和全身PET CT檢查，以評估療效。

研究結(jié)果

自2021年4月至2023年5月，我院21例難治和復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者接受了SL-BCMA CAR-T治療，其中男性10例，女性11例。中位年齡為57歲（30-73歲）。其中漿細胞白血病2例，間變性漿細胞1例，髓外多發(fā)病灶10例，中樞浸潤性導致的癱瘓2例。自體移植后復發(fā)10例，同種異體移植后復發(fā)1例。異常高危染色體異常如t（4；14）（p16；q32）、t（14；16）（q32；q23）等7例，TP 53突變3例。其中19例的BCMA中位表達率為53.3%（18.5%-100%），其余兩例不表達BCMA。輸注BCMA CART細胞的中位劑量為1*106/Kg（0.3-2*106/Kg）。

21例患者經(jīng)過SL-BCMA CART后1個月的總有效率（ORR）為95%（20/21），完全緩解率（CR率）為38%（8/21）。三個月時可評估的20名患者中， ORR率為95%（19/20），CR率為80%（16/20）。中位緩解維持時間（DOR時間）為11個月。一名患者在第一個月時未緩解，第二次輸注BCMA-CART后達到部分緩解。3月評估時，一名患者在大約2.5個月時由于肺部感染死亡。一名患者復發(fā)（接受挽救的異基因造血干細胞移植）。長期隨訪中，7例死亡病例中，2例死于疾病控制期間的感染，5例死于疾病進展。

△長期隨訪結(jié)果

副作用方面，6例出現(xiàn)2級CRS，1例出現(xiàn)3級CRS。僅1例發(fā)生1級神經(jīng)毒性。

研究結(jié)論

BCMA-CART對于難治或復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤是一項新的有效治療手段，并且隨著CART制備技術的改進，治療效果越來越好。本項臨床試驗說明，基于納米技術的BCMA CART的有效率高達95%，而且安全性好。并且，這項技術可用于高危患者，如髓外多發(fā)病灶、細胞遺傳學高危人群和漿細胞白血病，并具有良好的療效。