2023 ASH 開幕 | 陸佩華院長(zhǎng)攜CAR-T治療復(fù)發(fā)/難治急性髓系白血病研究亮相

陸道培團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)CD7 CAR-T治療R/R AML的Ⅰ期臨床研究亮相ASH

第65屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)于2023年12月9日~12日以線下（美國(guó)圣地亞哥）及線上的形式召開。本次會(huì)議我國(guó)學(xué)者大展風(fēng)采，貢獻(xiàn)了60余項(xiàng)研究成果。CAR-T作為血液疾病領(lǐng)域亮眼的“明星”，也沒有缺席。
由我國(guó)陸道培醫(yī)院陸佩華教授口頭匯報(bào)的“自體CD7 CAR-T治療復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病（R/R AML）”的最新結(jié)果受到了頗多關(guān)注。借此機(jī)會(huì)，醫(yī)學(xué)界血液頻道特邀陸佩華教授解讀研究亮點(diǎn)以及暢談CAR-T相關(guān)內(nèi)容！

R/R AML的治療存在困境

R/R AML預(yù)后較差，即使接受異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）也是如此，臨床迫切需要新型治療方案。陸佩華教授認(rèn)為，在新療法的探索中，靶點(diǎn)選擇十分重要，約30%AML患者在其白血病母細(xì)胞和惡性祖細(xì)胞上表達(dá)CD7。
既往陸道培醫(yī)院報(bào)道了60例應(yīng)用自然選擇的CD7 CAR-T（NS7CAR-T）治療T細(xì)胞急性白血病及淋巴瘤的患者，表現(xiàn)出顯著療效，并具有良好安全性。在本次入選ASH年會(huì)的一項(xiàng)I期臨床研究（NCT04938115）中，進(jìn)行了NS7CAR-T拓展到CD7陽性R/R AML患者中的安全性和療效的觀察及評(píng)估。

研究者解讀：深度緩解的曙光

2021年6月至2023年1月，研究共納入10例CD7陽性R/R AML患者（CD7表達(dá)>50%），中位年齡為34歲（7歲-63歲）。入組患者中位腫瘤負(fù)荷為17%，有一例患者表現(xiàn)為彌漫性髓外病變（EMD）。從細(xì)胞分離到CAR-T細(xì)胞輸注的中位時(shí)間為15天，在進(jìn)行輸注前，對(duì)于病情迅速惡化的患者，允許進(jìn)行過渡治療。所有患者連續(xù)三天接受靜脈注射的氟達(dá)拉濱（30 mg/m2/d）和環(huán)磷酰胺（300 mg/m2/d）淋巴去除化療。

入組前，患者經(jīng)歷了中位數(shù)為8（范圍：3-17）的前線治療。7例患者進(jìn)行過異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT），移植到復(fù)發(fā)的中位時(shí)間間隔為12.5個(gè)月（3.5-19.5個(gè)月）。在輸注后，循環(huán)NS7CAR-T細(xì)胞的中位峰值為2.72×105拷貝/μg（0.671~5.41×105拷貝/μg）基因組DNA，根據(jù)q-PCR，在大約第21天（第14天至第21天）發(fā)生，根據(jù)FCM，在第17天（第11天至第21天）時(shí)發(fā)生，占64.68%（40.08%~92.02%）。

陸佩華教授表示，研究入組的患者最高腫瘤負(fù)荷接近73%，甚至有一例患者之前接受了17種治療。而接受過allo-HSCT的患者，至少2例患者移植后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了復(fù)發(fā)?？梢?，這些患者的治療是充滿“艱難險(xiǎn)阻”的。

充滿希望的數(shù)據(jù)
在NS7CAR-T細(xì)胞輸注后四周，有7例（70%）達(dá)到骨髓中的完全緩解（CR），6例達(dá)到微小殘留病變（MRD）陰性的CR。3例患者未達(dá)到緩解（NR），其中1例EMD患者在第35天PET-CT評(píng)估中表現(xiàn)為部分緩解（PR），所有NR患者后續(xù)都發(fā)現(xiàn)了CD7喪失。
中位觀察時(shí)間為178天（28天-776天）。達(dá)到CR的7例患者中，3例既往移植后復(fù)發(fā)的患者在NS7CAR-T細(xì)胞輸注緩解后大約2個(gè)月進(jìn)行了鞏固性的第二次allo-HSCT，1例患者在第401天仍保持無白血病生存，而2例二次移植患者在第241天及776天因非復(fù)發(fā)的原因死亡；其他4例未進(jìn)行鞏固性allo-HSCT的患者中，3例患者分別在第47天、第83天和第89天復(fù)發(fā)（三位患者均發(fā)現(xiàn)CD7喪失），1例患者死于肺感染。
安全性方面，輸注后多數(shù)患者（80%）經(jīng)歷了輕度細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），其中7例為I級(jí)、1例II級(jí)，有2例患者（20%）經(jīng)歷了III級(jí)CRS。沒有患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性，1例出現(xiàn)輕度的皮膚移植物抗宿主病。
該結(jié)果顯示，NS7CAR-T或?yàn)橐环N在CD7陽性R/R AML患者中實(shí)現(xiàn)有效初始CR的有前途的方案，即使是前期經(jīng)歷了多線治療。并且該方案在allo-HSCT后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者中亦然，且安全性可控。

陸教授表示，“通過我們此次得到的數(shù)據(jù)來看，CD7 CAR-T治療R/R AML前期效果及耐受性相當(dāng)不錯(cuò)，絕大部分患者能夠達(dá)到CR，而且是深度緩解，這實(shí)屬不易。而在NR患者或復(fù)發(fā)患者中，CD7丟失是主要問題。為全面評(píng)估NS7CAR-T在治療CD7陽性AML方面的療效，后續(xù)無疑仍要通過更多患者群體、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間得到更多數(shù)據(jù)以進(jìn)一步驗(yàn)證，但這些也給了臨床很大希望和信心。”

黎明之前，吾輩仍將上下而求索

此項(xiàng)Ⅰ期臨床研究緣何得到ASH的青睞，納入到備受矚目的口頭匯報(bào)環(huán)節(jié)？
陸教授表示，雖然只是樣本量較小的Ⅰ期研究，仍然得到了會(huì)議的重視，這充分說明在AML的治療上，國(guó)內(nèi)外都迫切需要有效的治療手段。而CAR-T治療更是近年血液疾病中最亮眼的一道光，其在淋巴細(xì)胞惡性腫瘤的治療中得到了較快進(jìn)展。但在髓系白血病的治療中，CAR-T治療仍有太多未知需要探討，這也是全世界的科學(xué)家們、臨床醫(yī)生們都非常關(guān)注的熱點(diǎn)，而難度也是顯而易見的。因此，一旦有研究取得成果，就會(huì)獲得學(xué)界關(guān)注，進(jìn)一步探討分享能否推動(dòng)領(lǐng)域的發(fā)展。
研究背后往往有太多不為人所知的困難需要跨越，陸佩華教授也談道，“這條路走起來非常不容易，但學(xué)者們都不會(huì)放棄，仍然在一步一步前進(jìn)，為每一小步所取得的成績(jī)共同歡欣鼓舞、總結(jié)討論。僅僅是目前的化療和移植，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能讓AML患者得到充分治療，CAR-T治療也還存在各種各樣的問題與矛盾，比如靶點(diǎn)選擇等等。我們團(tuán)隊(duì)從2015年到現(xiàn)在，不斷嘗試和推進(jìn)相關(guān)工作，一直相信通過不懈努力，能夠真正有所突破。”
同時(shí)，對(duì)CAR-T治療，陸教授也呼吁我們理性對(duì)待。CAR-T不是神藥，需要掌握其使用適應(yīng)證，還要處理好應(yīng)用過程中的并發(fā)癥，這需要很多探索和數(shù)據(jù)積累，通過不斷優(yōu)化使其發(fā)揮最大化作用，為患者帶來生機(jī)。不論如何，希望所有研究成果能夠回歸臨床，為患者造福！