ASH 2021 | 陸佩華院長：一種新型有效的患者或供體來源的CD7靶向CAR-T細胞治療R/R T-LBL的研究

第63屆美國血液學(xué)會（ASH）2021年12月11-14日在美國亞特蘭大以線上+線下的形式舉行。作為全球首屈一指的血液學(xué)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)交流盛會，ASH每年都會公布和發(fā)表世界各國的最新血液學(xué)數(shù)據(jù)，本屆ASH年會，陸道培醫(yī)學(xué)團隊入選了2篇口頭報告（Oral），9篇墻報展示（Poster），共11項研究成果。

美國時間12月13日上午11：30，陸佩華院長在ASH大會上以線上形式作了口頭報告，分享了陸道培醫(yī)學(xué)團隊在“一種新型有效的患者或供體來源的CD7靶向CAR-T細胞治療R/R T-LBL的研究”方面的研究成果，結(jié)果表明，來自患者或供者的 CD7CAR-T細胞在 R/R T-LBL患者中具有較高的有效性和良好的安全性。與會專家學(xué)者對于陸道培醫(yī)院取得該項研究成果表示祝賀，并進行熱情提問和積極討論。

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研究背景

T淋巴母細胞淋巴瘤（T-LBL）是一種高侵襲性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，通常表現(xiàn)為巨大的縱隔腫塊或彌漫性的髓外病灶（EMD）。研究證據(jù)表明，除了疾病臨床表現(xiàn)的差異之外，T-LBL與急性T淋巴細胞白血?。═-ALL）不盡相同。迄今為止，只有少數(shù)CAR-T療法治療T-LBL的臨床病例報告。我們在 I 期臨床試驗 (NCT04916860) 中探索了 CD7 靶向 CAR-T 細胞 (CD7CAR) 對復(fù)發(fā)或難治性（R/R）T-LBL的療效及安全性。

研究方法

在 2020 年 11 月至 2021 年 5 月期間入組了8例難治復(fù)發(fā)T-LBL患者。通過白細胞采集術(shù)從移植供者 (n=1) 或患者 (n=7) 收集外周血 (PB) 單核細胞。CD7-CAR基因通過基因合成獲得，然后通過分子克隆連接到慢病毒載體中。我們開發(fā)了靶向 CD7的第二代 CAR-T 細胞，其細胞內(nèi)共刺激結(jié)構(gòu)域為4-1BB和CD3ζ，。在CD7CAR 回輸前的第-5天至第-3天，患者接受靜脈注射氟達拉濱 (30 mg/m2/d) 和環(huán)磷酰胺 (300 mg/m2/d)。

研究結(jié)果

共入組8 名 難治復(fù)發(fā)T-LBL 患者，中位年齡為 37 歲（14-47 歲），患者既往接受過中位數(shù)為5 線（2-10 線）的治療方案。兩名患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。兩名患者從既往異基因(N=1) 或自體 (N=1) 造血干細胞移植 (HSCT) 中復(fù)發(fā)。4 名患者具有高?；蛐?，包括 TP53、EZH2 和 RUNX1。入組時，7名患者有髓外病灶（彌漫性受累，n=5；巨大縱隔腫塊，n=2）。一名患者由于先前的姑息縱隔放射治療而在入組時沒有髓外病灶，但骨髓 (BM) 腫瘤細胞高達 87.27%。共有 5/8 名患者在入組時有 BM 原始細胞，BM 原始細胞的中位數(shù)為 17%。

無論患者和供體來源的 CD7CAR-T細胞均可成功制備，轉(zhuǎn)染效率為 86.55% (27%-98%)。CD7CAR以低劑量（5x105細胞/kg，n=1）、中劑量（1x106細胞/kg，n=6）或高劑量（2x106細胞/kg， n=1）進行回輸。截止至 2021 年7 月 18 日，中位隨訪時間為93天（55-166 天）。

回輸CD7CAR 后，5/5在入組時有骨髓惡性細胞的患者在Day 28達到了微小殘留病變陰性 (MRD-) 的完全緩解（CR）或完全緩解伴不完全血液學(xué)恢復(fù) (CRi)，其中 3 人已在第 14 天達到 MRD（-）CRi。3名在CAR-T回輸前無BM原始細胞的患者在回輸后仍保持骨髓內(nèi)無惡性細胞。在有髓外侵犯的7 名患者中，4 名在第28天達到EMD CR，1 名在第 51 天達到EMD CR。在2名具有巨大縱隔腫塊的患者中，Day 28評估時，1名達到部分緩解，1名患者病情穩(wěn)定。6/8名患者在CD7CAR-T回輸后中位時間54 天（42-56 天）橋接異基因造血干細胞移植（allo-HSCT），未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進展。1名在CD7CAR回輸前曾接受異基因造血干細胞移植的患者在CAR-T治療后達到完全緩解，后行第二次allo-HSCT。至截止日期時，其他2名未接受移植的患者分別為CD7CAR 輸注后第 55 天和第73天并保持持續(xù)緩解。在7/8名患者中觀察到輕度細胞因子釋放綜合征（CRS，≤2級）。只有 1/8名患者出現(xiàn)3級CRS和1級神經(jīng)毒性。CRS中位發(fā)病時間為輸注后1天（0-15 天），中位持續(xù)時間為16天（5-19 天）。

患者體內(nèi)CD7CAR在回輸后第3.5天（0-11天）即開始擴增，在中位時間第19天（13-28天）時達到峰值，峰值中位數(shù)2.07x105 copies/ug DNA（0.75-5.36×105 copies/ug DNA），直到最后一次隨訪仍可檢測到，使用 qPCR 測得的中位持續(xù)時間為50 天（26-120 天）。

結(jié)論

我們的臨床試驗表明，來自患者或供者的 CD7CAR-T細胞在 R/R T-LBL患者中具有較高的有效性和良好的安全性。大多數(shù)患者的初始高完全緩解狀態(tài)在髓內(nèi)和髓外都可達到，包括具有高風險特征或具有彌漫性髓外病變的患者。然而，有縱隔腫塊的患者可能需要1個月以上的時間才能達到緩解。CD7CAR的安全性和有效性還需要長期觀察和更多的患者來進一步評估。

CD7靶點CAR-T細胞治療在該項臨床研究中展現(xiàn)出非?？捎^的療效數(shù)據(jù)，未來還有很多可以探索的方面。比如，在不橋接異基因造血干細胞移植的情況下，CAR-T治療能否使患者持續(xù)完全緩解從而治愈腫瘤；另一方面，我們還在研究更多新的靶點，比如CD5靶向CAR-T、通用型CAR-T等。有些T-LBL患者沒有CD7表達，可以嘗試CD5靶向 CAR-T治療；有些患者腫瘤負荷過高，無法采集淋巴細胞，無法制備自體靶向CAR-T時，選擇通用型的CAR-T可能讓更多的患者受益，進而達到治愈的目的