持續(xù)發(fā)力│陸道培醫(yī)院 CAR-T臨床試驗項目取得新進展

陸道培醫(yī)院自2015年7月開始啟動CAR-T細胞治療血液病臨床試驗，作為國內(nèi)最早啟動CAR-T細胞治療的單位之一，至今已有逾千名患者入組，而且臨床數(shù)據(jù)顯示療效顯著，副作用可控。

目前我院CAR-T臨床試驗涉及的靶點主要有CD19、CD7、CD22 、CD19+CD22雙靶點、CD19+CD20雙靶點以及BCMA等。值得一提的是，臨床數(shù)據(jù)提示，CD19+CD22雙靶點治療彌漫大B淋巴瘤，CD7 CAR-T治療T細胞淋巴細胞白血病/淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等方面均取得了出色的臨床效果。

近期，陸道培醫(yī)學(xué)團隊在CAR-T領(lǐng)域取得的新進展，再次使多位患者獲益，今天我們選取2個典型病例與大家分享。

多發(fā)性骨髓瘤患者回輸BCMA-CAR-T細胞后完全緩解順利出院

大川（化名），38歲，2020年元月不明原因出現(xiàn)腰痛、右側(cè)肋部痛并伴有頭痛頭暈，癥狀日漸加重，2月中旬就診于西南地區(qū)最大的綜合醫(yī)院，診斷為：多發(fā)性骨髓瘤。當時骨髓有核細胞增生活躍，異常細胞占63.5%，流式檢測可見P1群細胞占有核細胞59%，伴有TP53基因突變。隨后采取多種方案化療并治療尿酸和肌酐超標等癥狀，化療期間出現(xiàn)與本病相關(guān)的雙眼視力病變。

在隨后的一年6個月的治療過程中，雖多次調(diào)整治療方案，曾經(jīng)予以CD38單抗聯(lián)合ID方案治療、參加TQB3602臨床試驗治療，6月28日復(fù)查骨穿殘留：異常漿細胞占有核細胞5.13%，提示疾病進展。

2021年7月5日，經(jīng)病友推薦來到陸道培醫(yī)院，在血液科二病區(qū)住院治療。入院時伴有腹股溝拉扯痛、肩胛骨痛。復(fù)查骨穿提示干抽，活檢示骨髓腫瘤細胞占有核小比例>90%,伴骨髓纖維化。血及尿游離輕鏈κ型λ型指標顯著升高；免疫固定電泳：單克隆免疫球蛋白輕鏈λ、M蛋白陽性；24h尿蛋白定量：3569(mg/d)。。

7月7日完善PET-CT——報告單及檢查結(jié)論如下：

考慮患者多發(fā)性骨髓瘤治療后，仍有高代謝腫瘤活性殘留，且有髓外浸潤的可能性，血液科二病區(qū)楊君芳主任團隊經(jīng)綜合評估研究決定，該患者入組CAR-T臨床試驗?；剌斍跋?，對患者積極采取補鈣、補鉀等支持治療，將其電解質(zhì)等各項指標調(diào)整到正常狀態(tài)。7月23日回輸自體BCMA-CAR-T細胞，回輸后出現(xiàn)持續(xù)高熱、一過性意識模糊及肝功能異常等細胞因子風(fēng)暴（CRS），積極予退熱對癥及激素、托珠單抗抑制細胞反應(yīng)，患者體溫及各項生化指標趨向正常。

8月23日完善骨穿，骨髓形態(tài)：骨髓增生Ⅳ級，未見巨核細胞；流式細胞術(shù)：未見明顯漿細胞。骨髓活檢：未見異常漿細胞增生。血游離輕鏈κ型λ型指標低于正常值范圍；尿游離輕鏈κ型λ型指標正常范圍；免疫固定電泳：單克隆免疫球蛋白輕鏈λ（弱陽性）、M蛋白陰性；24h尿蛋白定量：134(mg/d)。達到CR（完全緩解）。

8月24日復(fù)查PET-CT——檢查報告單及檢查結(jié)論如下：

結(jié)果表明，經(jīng)BCMA-CAR-T治療后，該患者遷延不愈的多發(fā)性骨髓瘤完全緩解（全身多處骨骼及骨髓腔內(nèi)代謝不均勻增高現(xiàn)象較前明顯好轉(zhuǎn)，全身其余部位未見明顯腫瘤病灶），達到預(yù)期治療效果。8月26日順利出院。

CD7 U-CART為罹患急淋T的3歲女童贏得橋接移植的生機

涵涵,三歲江西籍女童， 2020年3月14日因發(fā)熱血常規(guī)示:wBc:72.53×109L↑;HGB:67g/L↓;PLT:61×109/L↓;Ret:18.7×10^9/L↓（血象三系低）: 當?shù)厝嗣襻t(yī)院，骨髓MICM及顱腦CT等檢查，確診為急性淋巴細胞白血病T細胞型，伴FXW7、NTCH1突變高危組2、中樞白血病3、腦干出血后遺癥（偏癱）。

當?shù)蒯t(yī)院按照 SCCLG-ALL-2016方案于3.26開始行 VDCLD方案誘導(dǎo)緩解治療,第33天復(fù)查骨髓流式提示:10.3%的TALL腫瘤細胞。后2療程CAM方案。骨髓緩解。后按照高危方案治療6療程，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病復(fù)發(fā)。后轉(zhuǎn)至天津某大型醫(yī)院，給予2療程化療，腦白轉(zhuǎn)陰，骨髓全面復(fù)發(fā)。治療期間合并嚴重的急性腎功能損傷及腸梗阻。

2021年6月14日入我院，在血液科一病區(qū)張弦主任醫(yī)療團隊住院治療，評估骨髓免疫分型：52.88%惡性幼稚細胞，腰穿+鞘注2次，腦脊液未見惡性細胞。遂擬行CD7-CART，采集自體淋巴細胞后培養(yǎng)，細胞增殖欠佳，考慮其反復(fù)多次化療，免疫損傷極大，細胞培養(yǎng)失敗?；颊吣[瘤倍增極快，遂給予化療同時，積極準備CD7 U-CART,回輸當日D0,骨髓形態(tài)16%幼稚淋巴細胞。殘留15.5%惡性幼稚T淋巴細胞。

7月4日回輸U-CART：2*10^7/kg,期間對癥支持治療，護肝護腎，密切預(yù)防腸梗阻再次發(fā)生，治療過程順利，全程小寶貝配合度極高，無明顯并發(fā)癥?；剌?5天評估骨髓緩解狀態(tài)，殘留為U-CART可能細胞存在。30天，骨髓形態(tài)緩解，殘留：未見惡性幼稚細胞。轉(zhuǎn)入骨髓移植科。

評價：患者屬于難治復(fù)發(fā)急性淋巴細胞白血病T細胞，合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，并給予多次化療后，行挽救性移植效果欠佳。單純普通化療難以再次緩解，可考慮CD7-CART治療，但此患者嬰幼兒免疫系統(tǒng)不完善，多次化療后免疫細胞功能欠佳，自身無法培養(yǎng)成功，可試用無關(guān)供者來源的CART細胞（U-CART）治療。也是患者橋接的一線希望。

相較于其他白血病，CAR-T細胞治療急性T淋巴細胞白血病最大的難度在于，T細胞是人體正常免疫功能細胞，沒有與腫瘤細胞區(qū)分的靶點，并且一旦復(fù)發(fā)，可能會無法采集到足夠健康的T細胞，這就導(dǎo)致CAR-T在治療這類白血病的臨床應(yīng)用非常困難。這例T急淋（T-ALL）患者經(jīng)U- CART細胞治療后取得完全緩解具有非常重要的臨床意義。

據(jù)悉，涵涵轉(zhuǎn)至骨髓移植科二病區(qū)后，橋接移植，目前已經(jīng)回輸+7天，狀態(tài)良好。祝福小朋友接下來的治療一切順利!

陸道培醫(yī)學(xué)團隊堅持著眼學(xué)術(shù)前沿，立足臨床應(yīng)用，在CAR-T細胞治療難治/復(fù)發(fā)B細胞急性淋巴細胞白血病、T細胞急性淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤、骨髓瘤等血液腫瘤患者方面積累了大量的臨床經(jīng)驗，尤其新型CD19/CD20 STAR-T細胞療法治療難治/復(fù)發(fā)B細胞急性淋巴細胞白血病，CAR-T細胞治療后橋接移植等相關(guān)研究，在ASH、EHA、EBMT等國際頂尖血液病學(xué)術(shù)會議上發(fā)表口頭報告以及墻報展示，卓越的臨床效果獲得國內(nèi)外權(quán)威專家學(xué)者的高度贊許。

陸道培醫(yī)學(xué)團隊感謝廣大血液病患者的認可和信任，未來我們將持續(xù)進行科研創(chuàng)新，不斷突破，以更有效的治療方法為更多血液病患者帶來新生的希望。