EHA 2022 | 陸道培醫(yī)學(xué)團隊入選EHA大會墻報展示的3項研究成果分享

第27屆歐洲血液學(xué)年會（EHA）于2022年6月9日-17日以線上+線下的方式如期召開，作為全球血液學(xué)領(lǐng)域規(guī)模最大的國際會議之一，每年來自100多個國家的上萬余名血液領(lǐng)域?qū)I(yè)人士，分享和探討全球最前沿的研究進展和突破性臨床研究成果。本屆EHA大會，陸道培醫(yī)學(xué)團隊有5項研究成果（包括2篇口頭報告、3篇墻報展示）入選。

陸道培醫(yī)學(xué)團隊作為國內(nèi)血液病領(lǐng)域的佼佼者，除了在ASH、EBMT、EHA等大會上強勢發(fā)聲，研究成果及論文更是刊登在Blood、American Journal of Hematology等血液領(lǐng)域權(quán)威期刊上，展示出了團隊卓越的醫(yī)療技術(shù)水平以及強大的科研創(chuàng)新能力。本文將分享入選本屆EHA大會墻報展示的3項研究成果。

01

第一作者：王彤；通訊作者：劉紅星；摘要號：P377

題目：TRAD::MYC易位陽性ALL患者的遺傳學(xué)特點及CD7-CART治療

北京陸道培血液病研究院副院長、陸道培醫(yī)院病理和檢驗醫(yī)學(xué)科主任 劉紅星

陸道培醫(yī)院細胞和分子細胞遺傳學(xué)實驗室主任 王彤

TRAD::MYC易位陽性ALL患者的遺傳學(xué)特點及CD7-CART治療

研究目的：探討重現(xiàn)性t(8;14)(q24.1;q11.2)/TRAD::MYC融合基因陽性急性淋巴細胞白血病（ALL）患者的細胞遺傳學(xué)和分子學(xué)特點、CART以及異基因造血干細胞移植治療療效。

研究方法：回顧性分析5450例ALL患者，篩選染色體核型t(8;14)(q24.1;q11.2)易位陽性者，采用熒光原位雜交（FISH）方法確認TRAD::MYC易位，以及CDKN2A/B基因丟失。對TRAD::MYC陽性患者進行白血病融合基因篩查、血液腫瘤基因組突變及轉(zhuǎn)錄組測序以分析伴隨的基因變異，并隨訪患者的臨床治療及轉(zhuǎn)歸。

研究結(jié)果：檢出12例TRAD::MYC陽性患者，男9例，女3例，年齡3-28歲。T-ALL或T-淋巴母細胞淋巴瘤/白血病11例，B-ALL 1例，63.6%患者起病時高白細胞（180-486.18×109/L）。3例患者初發(fā)病時即檢測到t(8;14)(q24.1;q11.2)易位，6例患者為復(fù)發(fā)時繼發(fā)獲得，初發(fā)病時無染色體結(jié)果的3例患者，在復(fù)發(fā)標本中檢測到t(8;14)(q24.1;q11.2)易位，11/12例患者同時伴附加染色體異常。FISH證實12例患者同時累及TRAD和MYC基因；CDKN2A/B基因丟失見于33%患者，其中1例為雙等位基因丟失。血液腫瘤常見融合基因篩查及轉(zhuǎn)錄組分析結(jié)果表明，3例T-ALL患者 STIL::TAL1陽性、1例B-ALL患者KMT2A::MLLT3陽性、1例CTCF::NFATC3和1例ZC3HAV1::ABL2陽性。NGS基因突變分析顯示6例患者PTEN突變陽性，3例患者FBXW7突變陽性，NOTCH1、TP53、CCND3突變分別見于2例患者。

隨訪11例患者，隨訪中位時間11個月，隨訪期間8例患者死亡。8/11例（72.7%）患者合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，3/11例合并縱膈占位病變。所有患者化療后均復(fù)發(fā)，且腫瘤細胞倍增極快。6例患者進行了CD7-CART免疫細胞治療，均于CART細胞輸注后很快獲得疾病緩解，但1例死于肺部嚴重感染，2例死于疾病復(fù)發(fā)。4例患者進行了異基因造血干細胞移植，其中2例挽救性移植，2例于CD7-CART緩解后橋接移植。截至隨訪日維持完全緩解的3個病例均接受CD7-CART免疫細胞治療，2例橋接異基因造血干細胞移植。

研究結(jié)論：重現(xiàn)性t(8;14)(q24.1;q11.2)易位伴TRAD::MYC發(fā)生率低，主要見于T-ALL，罕見于B-ALL。該易位多于疾病復(fù)發(fā)時繼發(fā)獲得，導(dǎo)致MYC高表達和腫瘤細胞高增殖活性。該易位可與T-ALL中常見的STIL::TAL1、KMT2A融合、ABL家族基因融合等明確的血液腫瘤驅(qū)動性融合伴隨出現(xiàn)。50%患者同時有抑癌基因PTEN突變失活，進一步對預(yù)后產(chǎn)生不利影響。患者對常規(guī)化療療效極差，化療緩解后易早期復(fù)發(fā)，常合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，復(fù)發(fā)后疾病進展迅速，死亡率高。CD7-CART免疫治療后橋接異基因造血干細胞移植是使該亞群患者獲得更好生存的一個有希望的治療策略，其長期結(jié)果有待進一步觀察。

02

第一作者：趙瑋；通訊作者：趙艷麗；摘要號：P1385；

題目：免疫細胞亞群監(jiān)測在CAR-T橋接異基因造血干細胞移植患者免疫重建中的指導(dǎo)意義

陸道培醫(yī)院骨髓移植科主任（副院長級） 趙艷麗

陸道培醫(yī)院骨髓移植科主治醫(yī)師 趙瑋

免疫細胞亞群監(jiān)測在CAR-T橋接異基因造血干細胞移植患者免疫重建中的指導(dǎo)意義

研究目的：異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）后免疫細胞重建能有效發(fā)揮預(yù)防感染及移植物抗白血病效應(yīng)，通過研究CAR-T患者及非CAR-T患者在移植前后多時間點免疫細胞亞群的差異性分析，進而探討維持CAR-T治療橋接移植后患者免疫功能狀態(tài)正向重建的關(guān)鍵因素。

研究方法：將2018年8月至2021年12月期間在北京陸道培醫(yī)院接受異基因造血干細胞移植的83例急性淋巴細胞白血病患者(B急淋61例，T急淋22例，CAR-T患者33例，非CAR-T患者50例)。運用多色流式檢測移植物及患者造血干細胞移植前1月及后1、2、3、6、8、10、12月外周血淋巴細胞亞群，回顧性研究CAR-T與非CAR-T患者在每時間點各淋巴細胞亞群絕對計數(shù)、臨床診療方案及預(yù)后等差異性分析。

研究結(jié)果：入組患者包含男性54人,女性29人,中位年齡29歲(1-57)。移植前原發(fā)疾病CR 76例,PR或NR 7例。造血干細胞移植類型包括單倍體71例,非血緣6例,同胞6例。CAR-T組較非CAR-T組患者移植前血清IgA、IgG、IgM(P=0.000/0.008/0.000)及外周血總淋巴細胞、T淋巴細胞、輔助性T細胞、細胞毒性T細胞、B淋巴細胞絕對計數(shù)偏低(P=0.000-0.002)，而兩組患者移植后1、2、3、6、8、10、12月監(jiān)測時間點上述各免疫細胞亞群細胞絕對計數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。對比兩組患者臨床特征，我們發(fā)現(xiàn)CAR-T組患者移植前病史更長(P=0.000)，預(yù)處理方案中兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白(ATG)用量更低(P=0.023)，移植物CD34+T回輸劑量更高(P=0.003)，移植后環(huán)孢素應(yīng)用時間更短(P=0.000)。而移植前疾病狀態(tài)，受供者性別/血型是否相合，全身照射(TBI)預(yù)處理，移植后巨細胞、EB血癥及移植物抗宿主病(GVHD)發(fā)生率，無病生存率(OS)均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。

研究結(jié)論：對于移植前免疫功能偏低的CAR-T患者，我們通過降低預(yù)處理方案中ATG劑量、增加移植物CD34+回輸計數(shù)、移植后盡早停用環(huán)孢素等方式，在未增加GVHD發(fā)生機率的基礎(chǔ)上，使其達到與非CAR-T移植患者相似的免疫重建水平，無統(tǒng)計學(xué)差異的無病生存率，極大程度上改善了難治復(fù)發(fā)急性淋巴細胞白血病患者的預(yù)后。

03

第一作者：周勝男；通訊作者：熊敏；摘要號：P1394

題目：不同劑量抗胸腺細胞球蛋白(ATG）在造血干細胞移植(HSCT）中的應(yīng)用

陸道培醫(yī)院骨髓移植科主任 熊敏

不同劑量抗胸腺細胞球蛋白(ATG）在造血干細胞移植(HSCT）中的應(yīng)用

研究背景：抗胸腺細胞球蛋白(Antithymocyte Globulin ATG)常被用作同種異體造血干細胞移植預(yù)處理方案的組成部分，以降低移植物抗宿主病的發(fā)生率和嚴重程度。然而，ATG的適當(dāng)劑量尚不清楚。

研究目的：本研究的目的是報道比較不同劑量ATG在接受同種異體造血干細胞移植患者的預(yù)處理方案中的作用。

研究方法：回顧性分析2013年5月至2019年8月在我院行異基因造血干細胞移植的237例AML或B-ALL患者的臨床資料。中位年齡21.63歲(范圍:1~69歲)。從診斷到移植的中位病程為28個月(范圍:13-42個月)。81例首次完全緩解的急性白血病患者被認為是低風(fēng)險狀態(tài)。其他156例(65.8%)患者均處于高危狀態(tài)。39例(16.5%)患者接受了匹配的非親屬供體(MUD)HSCT。其他人則進行了單倍造血干細胞移植。

預(yù)處理方案為AML患者采用Ara-C/Bu/環(huán)磷酰胺或氟達拉濱/ATG。B-ALL患者采用AraC/TB1/環(huán)磷酰胺或氟達拉濱/ATG。所有患者隨機接受不同劑量的ATG:61患者接受兔子ATG(Thymoglobulin Genzyme)的總劑量為6毫克/公斤、100例患者接受5毫克/公斤，和76例患者接受16毫克/公斤ATG(Fresebius S）。我們比較了三組的aGVHD，cGVHD，復(fù)發(fā)，和總生存期(OS)。

研究結(jié)果：所有患者對治療均耐受性良好?？傊踩肼蕿?00%。中性粒細胞植入時間(14天、14天、13.5天)和血小板植入時間(13天、13天、12天)，三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。5mg/kg ATG、6mg/kg ATG和16mg/kg ATG-f患者1-11級aGVHD的發(fā)生率分別為39%、36%和21%。三組患者lll-IV級aGVHD發(fā)生率分別為16% 6.5%和9.2%。5mgATG組cGVHD發(fā)生率為30%，6mgATG組21.3%，16mgATG-f組32.9%。aGVHD和cGVHD發(fā)生率無顯著差異。進一步，巨細胞病毒血癥發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異：5毫克 ATGVs6毫克ATG和6毫克ATGVs16毫克ATG-F分別為21.1%vs36.1%，39%vs36.1%。但巨細胞病毒血癥發(fā)生率在5毫克ATG組39%Vs16毫克ATG-F21.1%(P=0.011)，有統(tǒng)計學(xué)差異。三組之間EBV和bk病毒相關(guān)出血性膀胱炎的累積發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義。中位隨訪時間為19.31個月(范圍:1-74個月)，5mgATG組的OS為66%，6mgATG組為68.9%，16mgF-ATG組為56.6%。三組間0S差異無統(tǒng)計學(xué)意義。16mgATG-f組復(fù)率高干6mgATG組(8.2%Vs21.1%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.038)。但與5mgATG組無差異。

研究結(jié)論：我們的數(shù)據(jù)顯示:ATG劑量6mg/kg組與5mg/kg ATG組的GVHD、病毒感染、復(fù)發(fā)和(OS)的比例相似。然而，16mg ATG-f組的復(fù)發(fā)率高于6mgATG組，但與5mgATG組相似。在今后的研究中，應(yīng)通過多因素分析進一步探討ATG的正確劑量和制備方法。