【天津國際淋巴瘤論壇】陸佩華教授：陸道培醫(yī)院CAR-T治療進展及CRS防治經(jīng)驗

2018年8月31日-9月2日，“第二屆天津國際淋巴瘤高峰論壇”盛大舉行。本次會議齊聚了國內(nèi)外淋巴瘤領(lǐng)域的眾多專家大咖，學(xué)術(shù)氣息濃厚。作為當前血液腫瘤治療領(lǐng)域的“當紅花旦”，CAR-T治療成為該會議的聚焦點。針對CAR-T研究進展及CRS防治，【腫瘤資訊】特邀采訪了陸道培醫(yī)院的陸佩華教授，詳情如下。
陸佩華 陸道培醫(yī)院醫(yī)療執(zhí)行院長、美國血液病及腫瘤內(nèi)科專家畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院，在美國內(nèi)布拉斯加醫(yī)學(xué)中心完成住院醫(yī)，畢業(yè)于美國斯坦福大學(xué)血液及腫瘤?？疲袊枪t(yī)療協(xié)會第一屆常務(wù)理事、中國非公立醫(yī)療機構(gòu)協(xié)會血液病專業(yè)委員會主任委員、中國非公立醫(yī)療機構(gòu)協(xié)會生物技術(shù)與細胞應(yīng)用專業(yè)委員會常務(wù)委員、中國造血干細胞捐獻者資料庫專家委員會委員、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）抗白血病聯(lián)盟專家委員會常務(wù)委員、中國抗癌協(xié)會第一屆血液病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員、三河市民營醫(yī)院行業(yè)協(xié)會副會長，曾在國際知名學(xué)術(shù)雜志發(fā)表多篇論文，先后獲得了多個美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的獎項。

陸道培醫(yī)院CAR-T治療研究進展陸佩華教授：自2015年起，陸道培醫(yī)院即開始探索CAR-T治療血液系統(tǒng)腫瘤，是國內(nèi)早開始CAR-T研究的醫(yī)院之一。迄今為止，陸道培醫(yī)院已完成近400例患者入組接受CAR-T治療臨床試驗。作為單中心，在中國乃至上，我們完成的病例數(shù)多，期間積累了大量經(jīng)驗。目前CAR-T療法主要用于治療以下幾個病種，主要的是急性B淋巴細胞白血病 （B-ALL），其次為淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤（MM）等，在我們中心接受CAR-T治療的患者中B-ALL占比大。由于我院需要接受CAR-T治療的患者數(shù)量較大，單家CAR-T公司難以滿足所有臨床需求，因此我們目前與多家CAR-T公司進行合作。在CAR-T療效方面，B-ALL的完全緩解率（CR）可達90%以上。進一步分析發(fā)現(xiàn)，達到CR的這部分患者中有85%以上為深度緩解，即達到微小殘留病變（MRD）陰性的完全緩解狀態(tài)。目前我們研究發(fā)現(xiàn)，CAR-T治療B-ALL獲得緩解后需橋接異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）。長達2年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，若患者在移植前接受CAR-T治療且達到MRD陰性，橋接Allo-HSCT治療后2年無病生存率可達80%；然而，若患者移植前接受CAR-T治療不能達到MRD陰性CR，則預(yù)后相對較差，因此目前這部分患者需爭取獲得MRD陰性的深度緩解。在CAR-T療法未問世之前，對化療完全耐藥的患者罕有機會治愈，并且若B-ALL未達到緩解行Allo-HSCT，大部分患者會復(fù)發(fā)；總之，CAR-T療法的出現(xiàn)為這部分患者帶來新希望。

CAR-T治療過程中CRS診療經(jīng)驗陸佩華教授：眾所周知，CAR-T治療的療效確切。然而，CAR-T療法為患者帶來生存希望的同時，也存在很多毒副作用，甚至有些毒副作用將危及生命，其中細胞因子釋放綜合癥（CRS）常見。通過近幾年的摸索，陸道培醫(yī)院積累了大量CRS識別和處理方面的經(jīng)驗。一方面，與我們合作的CAR-T研發(fā)團隊不斷地進行產(chǎn)品優(yōu)化，CRS的發(fā)生率相應(yīng)地有所降低。另一方面，臨床醫(yī)生熟知CRS的各種臨床表現(xiàn)，了解其在CAR-T 輸注后出現(xiàn)的時機，當觀察到患者出現(xiàn)嚴重毒副反應(yīng)時，應(yīng)當機立斷，采取相應(yīng)處理措施。如何選擇治療措施和臨床醫(yī)生的工作經(jīng)驗密不可分。例如，應(yīng)用IL-6拮抗劑治療CRS，CAR-T療效不會減低，必要時需及時應(yīng)用；若患者毒副作用嚴重,大劑量激素也需立即使用；部分患者會有心臟、肺、肝臟等臟器毒性，并且期間的感染率增高，若不及時采取相應(yīng)處理措施，患者將無法終獲益于CAR-T治療。臨床醫(yī)生需采取一系列綜合措施進行支持治療，有時需多學(xué)科合作，如患者存在嚴重肺臟或心臟并發(fā)癥時，需呼吸科或心臟專家協(xié)助診治。目前國際、國內(nèi)有CRS嚴重程度分級標準，將CRS嚴重程度分成五級，每級的處理均有對應(yīng)的指南可循，這些指南也在摸索中發(fā)展。近Naturemedicine發(fā)表的兩篇重磅文章揭示了巨噬細胞在CRS發(fā)生中的關(guān)鍵作用。這些研究結(jié)果對CAR-T治療過程中CRS的防治有重要意義。只有更有效地控制CRS，才能使更多患者避免因CRS喪失生命，從而獲益于CAR-T治療。      

 CAR-T療法未來發(fā)展方向及前景陸佩華教授：目前有幾個CAR-T產(chǎn)品比較成熟，主要針對CD19、CD22和BCMA等靶點。研發(fā)團隊不斷進行各種各樣的研發(fā)，臨床試驗的種類也越來越多，包括雙靶點的CAR和各種靶點的CAR，適應(yīng)證也會越來越多。目前CAR-T治療成熟的領(lǐng)域為B-ALL、淋巴瘤和MM等。希望未來有更多、更前衛(wèi)的CAR-T產(chǎn)品進入臨床，治療急性髓系白血?。ˋML）和T淋巴系統(tǒng)惡性疾病。目前的CAR-T細胞需針對每位患者進行制備，因此希望將來會有通用型CAR-T細胞產(chǎn)品。另外，CAR-NK和針對各種靶點的CAR也會為患者帶來臨床受益。目前針對實體瘤的CAR-T也在緊鑼密鼓的研發(fā)中，未來實體瘤患者也終將獲益于CAR-T治療。