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截止2024年9月30日

ASH 2023 中國之聲丨劉紅星團隊:AML分類進展–基于真實世界數(shù)據(jù)的WHO2016、WHO2022與國際共識分類的比較分析

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編者按2022年世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布了第五版血液腫瘤分類(WHO-HAEM5),同年還發(fā)布了髓系和急性白血病國際共識分類(ICC-2022)。與之前廣泛沿用的WHO第四版修訂版(WHO-HAEM4R)相比,兩項新指南均擴展了根據(jù)基因異常定義的急性髓系白血?。?/span>AML)的亞型,但在細節(jié)上又有一些區(qū)別。在第65屆美國血液學(xué)會(ASH)年會上,陸道培醫(yī)院劉紅星主任團隊報告了一項研究《急性髓系白血病分類進展-基于真實世界數(shù)據(jù)的WHO 2016、WHO 2022 與國際共識分類的比較分析》,對兩項新指南應(yīng)用于AML患者診斷分型的效能和改進意義進行了評估。本期《腫瘤瞭望》特邀劉紅星教授就該研究進行介紹與點評,為理解兩項指南的差異以及臨床應(yīng)用提供參考。

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研究背景

2022年,有兩項重要國際血液腫瘤分類指南的更新和發(fā)布:世界衛(wèi)生組織(WHO)造血和淋巴組織腫瘤分類標準更新和發(fā)布了第五版(WHO-HAEM5),另一項新的國際共識分類體系也發(fā)布了第一版(ICC-2022)。兩項指南均由國際權(quán)威的機構(gòu)和專家團體發(fā)布,結(jié)合最新的研究進展以改進血液腫瘤的診斷和分型指導(dǎo)。與之前廣泛沿用的WHO第四版修訂版(WHO-HAEM4R)相比,兩項指南均擴展了根據(jù)基因異常定義的急性髓系白血?。?/span>AML)的亞型,但在細節(jié)上又有一些區(qū)別。本研究擬用真實世界的數(shù)據(jù),通過回顧性分析,以評估兩項新的指南應(yīng)用于AML患者診斷分型的效能和改進意義,并對兩項指南分型的不同之處進行對比分析。

方法

回顧性分析1135例之前根據(jù)WHO-HAEM4R標準診斷為AML的病例,中位隨訪時間為20個月。分別根據(jù)WHO-HAEM5ICC的標準進行重新分型,并對比三組分型結(jié)果的效能和差異。

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結(jié)果

根據(jù) WHO-HAEM4R 分型:55% 的病例可被診斷為伴有重現(xiàn)性基因異常的 AML,16% 為伴有骨髓增生異常相關(guān)改變 AML-MRC)的 AML,2% 為治療相關(guān) AML,4% 為伴胚系易患因素的AML,24% AML非特指型(AML-NOS)。

WHO-HAEM5 分型的主要變化包括:納入 KMT2A 重排(KMT2A-r)、MECOM-r NUP98-r AML 亞型;將伴其他定義的遺傳改變的 AML AML-ODGA)列為一個診斷類別;去除RUNX1突變的AMLAML-RUNX1;重新定義了伴 CEBPA 突變的 AMLAML-CEBPA),不僅納入伴雙等位基因CEBPA 突變(biCEBPA),還包括單 bZIPsmbZIP-CEBPA)突變;WHO-HAEM4R 中伴骨髓增生異常相關(guān)改變的AMLAML-MRC)被修訂為骨髓增生異常相關(guān)的AMLAML-MR),根據(jù)相關(guān)的細胞遺傳學(xué)和 8 種基因(不含 RUNX1)的突變進行定義。

比較WHO-HAEM4RWHO-HAEM5用于AML分型診斷的結(jié)果(圖1):因WHO-HAEM5不再限制KMT2A的伙伴基因,伴KMT2A-rAML2%增加到10%;WHO-HAEM5NUP98-rAML-ODGAAML分別占6%4%;修訂后的AML-MR12%WHO-HAEM4中的AML-MRC)增加到21%;WHO-HAEM5中已取消AML-RUNX163%的之前定義為AML-RUNX1病例被重新分類為AML-MR,另有30例以RUNX1突變?yōu)槲ㄒ环诸愐罁?jù)的病例被重新分類為按細胞分化定義的AML??傮w而言,不能按照細胞遺傳學(xué)和基因異常進行定義分型的 AML 比例從 24% 下降至 11%。

比較WHO-HAEM4RICC-2022分型的結(jié)果(圖1):伴TP53突變的AMLAML-TP53)是ICC-2022中新定義的亞型,占AML4%,其中79% 在之前的WHO-HAEM4R中分類為AML-MRC;WHO-HAEM5中的AML-MRICC-2022中分別對應(yīng)兩個AML分型MR基因突變(包括RUNX1)的AML和伴MR細胞遺傳學(xué)異常的AML,分別占AML病例的13%5%;ICC-2022中對于伴CEBPA 突變的AMLAML-CEBPA)定義為伴bZIP區(qū)域的框內(nèi)突變,因此有6例根據(jù) WHO-HAEM4R 分類為 AML-biCEBPA 的病例由于突變不在 bZIP 區(qū)域,在 ICC-2022中被分類為AML-NOS;另一方面,根據(jù) WHO-HAEM4R 診斷為AML-NOS 21 smbZIP-CEBPA 病例在 ICC-2022 中被分類為 AML-CEBPA

生存分析顯示,根據(jù) WHO-HAEM5 分類為 AML-CEBPA 的病例總體比根據(jù) WHO-HAEM4R 分類為 AML-biCEBPA 的病例表現(xiàn)出更好的總生存期 OS)。其改變在于,在WHO-HAEM5 分類中AML-CEBPA分型除了AML-biCEBPA還納入了伴單等位基因bZIP-CEBPA突變的病例,而同時伴CEBPAMR 基因突變的病例在WHO-HAEM5中被分類為AML-MR(這部分患者總體預(yù)后較差)。本病例組重分型后OS的對比也支持WHO-HAEM5中對AML-CEBPAAML- MR重新定義的合理性。盡管ICC-2022僅包括框內(nèi)bZIP-CEBPA突變,但ICC-2022中分類的AML-CEBPA的預(yù)后并不優(yōu)于WHO-HAEM5分類下的預(yù)后。這可能是因為根據(jù) ICC 的分級原則,同時伴 MR 細胞遺傳學(xué)異常和 CEBPA 突變的病例被分類為 AML-CEBPA。

ICC-2022中將伴 KMT2A::MLLT3 AML 與伴其他 KMT2A-r AML 分別列為兩個AML亞型,而WHO-HAEM5 中將所有伴 KMT2A-r AML歸類為一個分型。生存分析顯示,伴 KMT2A::MLLT3 AML OS 顯著好于伴其他 KMT2A-r AML,這提示將伴KMT2A::MLLT3 AML單列為獨立的分型可能更為合理。

由于TP53突變常為患者帶來極差的預(yù)后,因此ICC-2022中將AML-TP53列為獨立的分型。在本組病例中,分類為 AML-TP53 的病例也表現(xiàn)為最差的OS。但預(yù)后分析也同時顯示,AML-TP53組病例的OS與同時伴TP53突變的其他AML分子分型的病例無顯著差異。TP53突變一方面對預(yù)后有顯著不利的影響,另一方面TP53可能與其他遺傳學(xué)變異同時出現(xiàn),并且在疾病過程中可能會發(fā)生TP53突變的克隆演變,因此將 AML-TP53 列為獨立的AML分型的合理性仍有待商榷。

結(jié)論

WHO-HAEM5ICC-2022這兩種新的血液腫瘤分類指南都更廣泛地考慮遺傳學(xué)指標,并顯著提高了 AML 分類的精確性。WHO-HAEM5 ICC-2022之間的差異,例如對伴 RUNX1 突變的 AML 的分類,以及將 AML-TP53 列為獨立分型的合理性,仍需進一步研究以進行更合理的定義。

專家點評:

WHO的國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)發(fā)布第三版腫瘤分類標準時,開始與血液學(xué)領(lǐng)域的國際專家委員會(CAC)合作,于2001年發(fā)布了《WHO造血和淋巴組織腫瘤分類指南(第三版)》,開啟了用遺傳學(xué)和基因變異定義血液腫瘤分型的時代。后續(xù)該分類體系于2016年更新至WHO-HAEM4R并被廣泛應(yīng)用。但在WHO更新第5版指南時,IARCCAC未再合作,雙方于2022年分布發(fā)布了WHO-HAEM5ICC-2022

兩項指南最大的共同點是都進一步強調(diào)基于基因變異對血液腫瘤分型的重要性,并積極納入新的基因分型。CAC在發(fā)布 ICC-2022指南時,特地撰文強調(diào)在精準醫(yī)學(xué)時代基于分子機制對血液腫瘤分型是必然的發(fā)展趨勢。但兩項均由國際權(quán)威的機構(gòu)和專家團體發(fā)布的國際指南的同時存在,也為臨床應(yīng)用帶來了一些困惑。另一方面,兩項指南的差異之處也體現(xiàn)了當(dāng)前血液病診療中需要重點關(guān)注但仍存爭議的問題。

本研究通過對1135真實世界的AML病例進行重分析,評估了兩項新版指南應(yīng)用于AML診斷分型的效能。分析所呈現(xiàn)的結(jié)果對于將WHO-HAEM5ICC-2022指南用于AML的分型診斷,以及深入理解兩項指南的差異,有重要的參考意義。相對于WHO-HAEM4R,兩項新指南對AML的精準分型都有顯著的改進,增加了根據(jù)基因變異對AML的診斷分型率,并且進一步改善了預(yù)后評估能力。在WHO-HAEM5ICC-2022指南應(yīng)用下,都已經(jīng)有90%AML可以根據(jù)基因異常進行分型診斷,進而為更精準的臨床治療指引方向。

第一作者

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陳雪

博士,檢驗醫(yī)師,助理研究員

博士階段由北京大學(xué)第一醫(yī)院和陸道培醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng),關(guān)于慢性粒細胞白血病和原發(fā)性噬血細胞綜合征的研究工作分別發(fā)表于Nature MedicineClinical Genetics。博士畢業(yè)后加入陸道培醫(yī)學(xué)團隊,從事血液病實驗診斷及相關(guān)研究工作,多項研究成果發(fā)表于Blood Cancer Journal, British Journal of CancerBritish Journal of Haematology,Cancer Gene Therapy等國際學(xué)術(shù)期刊。


通訊作者

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劉紅星

北京陸道培血液病研究院執(zhí)行院長;陸道培醫(yī)院病理和檢驗醫(yī)學(xué)科主任

從事血液病實驗診斷及相關(guān)研究工作,以通訊/第一作者發(fā)表學(xué)術(shù)論文130余篇。

第七屆北京優(yōu)秀醫(yī)師;中國非公立醫(yī)療機構(gòu)協(xié)會病理專委會常委兼血液病學(xué)組組長、中國醫(yī)藥衛(wèi)生文化協(xié)會實驗診斷與社會化服務(wù)專委會常委、中國抗癌協(xié)會腫瘤基因診斷專委會委員/臨床檢驗與伴隨診斷專委會委員/腫瘤疫苗專委會委員、北京非公立醫(yī)療機構(gòu)協(xié)會檢驗專委會副主任委員、北京免疫學(xué)會理事、北京醫(yī)學(xué)檢驗學(xué)會理事等;《中華醫(yī)學(xué)雜志》通訊編委;《白血病?淋巴瘤》、《分子診斷與治療雜志》、International Journal of Medical Reviews 編委。


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