陸道培醫(yī)院陸佩華教授團隊在《Blood Cancer Journal》發(fā)表FasTCAR-T細胞療法治療B-ALL的研究論文

近日，陸道培醫(yī)院和亙喜生物合作在血液腫瘤領(lǐng)域的權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Blood Cancer Journal》（最新IF=9.81）上發(fā)表了題為《Next-Day Manufacture of a Novel Anti-CD19 CAR-T Therapy for B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: First-in-Human Clinical Study》的研究文章，對外展示了一項針對CD19陽性的復(fù)發(fā)/難治性急性B淋巴細胞白血病的FasTCAR-T細胞療法的臨床研究結(jié)果。陸道培醫(yī)院楊君芳主任、張弦主任與亙喜生物何佳平為共同第一作者，陸道培醫(yī)院陸佩華院長和亙喜生物沈連軍為共同通訊作者。

研究背景：

目前傳統(tǒng)CD19 CAR-T制備主要存在的問題：周期長，需要 7–14天的生產(chǎn)時間；成本高；T細胞衰竭等問題。為了改善臨床結(jié)果并縮短CAR-T細胞的制備時間，亙喜生物開發(fā)了 FasTCAR-T平臺。新模式下的FasTCAR-T 可實現(xiàn)“次日完成生產(chǎn)”，大大縮短了制備時間；此外，F(xiàn)asTCAR-T細胞還有以下特點：更強的擴增能力，更年輕的細胞表型，細胞衰竭更少,以及更強的腫瘤殺傷效應(yīng)。

研究方法：

首先通過白細胞分離術(shù)獲得外周血（PB）單個核細胞，T細胞被分離并用慢病毒進行轉(zhuǎn)導(dǎo)，該慢病毒編碼靶向CD19的CD28，CD3ζ CAR。使用新型FasTCAR平臺生產(chǎn)FasTCAR-T細胞僅需要22~36小時，而在臨床前研究中用作平行對照的傳統(tǒng)CD19 CAR-T細胞制備過程通常需要9~14天。簡而言之，F(xiàn)asTCAR-T細胞能實現(xiàn)次日完成制備，并加上最快7天的QC檢測和額外的細胞放行和運輸時間。通過臨床前和首次人體臨床研究，評估了 CD19 FasTCAR-T在急性B淋巴細胞白血病 (B-ALL) 中的安全性、可行性和初步臨床療效。所有入組患者在輸注FasTCAR-T細胞前接受了為期3天的25mg/ m2·d的氟達拉濱+250mg/m2 ·d的環(huán)磷酰胺作為預(yù)處理治療。根據(jù)本試驗方案要求，在FasTCAR-T輸注后，達到CR的1-3個月內(nèi)，橋接異基因造血干細胞移植是允許的。

研究結(jié)果：

在臨床前研究中，與傳統(tǒng)的CAR-T細胞相比，CD19 FasTCAR-T細胞表現(xiàn)出優(yōu)異的擴增能力，具有更年輕的細胞表型、更少的耗竭和更有效的腫瘤清除能力。在我院進行的I期臨床研究（NCT03825718）中，共入組了25 例難治/復(fù)發(fā)B-ALL患者，其中5例為14歲以下兒童。FasTCAR-T細胞100%制備成功，25例患者均接受了輸注。I期臨床研究結(jié)果顯示：CD19 FasTCAR-T的安全性是可控的，24例（96%）患者發(fā)生了CRS，其中18例 （72%）為1-2級CRS，6例（24%）為3級，未出現(xiàn)4級或更高級別的CRS。在>14歲組中，16/20（80%）的患者出現(xiàn)輕度CRS，只有2/20（10%）的患者出現(xiàn)3級CRS。對于≤14歲的患者組，2/5（40%）出現(xiàn)輕度CRS，但3/5（60%）出現(xiàn)3級CRS。在7（28%）例患者中觀察到ICANS，其中2（8%）例3級ICANS發(fā)生在>14歲的患者中，5（20%）例4級ICANS均發(fā)生在14歲以下的患者中。在FasTCAR-T輸注后14天評估，23/25（92%）名患者達到了微小殘留?。∕RD）陰性的完全緩解（CR），隨后20例患者在 FasTCAR-T治療后3個月內(nèi)橋接了異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）。20例患者中有15例（75%）仍處于無病生存狀態(tài)，中位緩解持續(xù)時間為734天。其中一例患者復(fù)發(fā)，4/20 死于移植相關(guān)死亡。在未接受allo-HSCT的3例患者中，有2例患者在接受FasTCAR-T治療后隨訪的第10個月仍處于CR 狀態(tài)。

研究結(jié)論：

穩(wěn)健、快速的FasTCAR-T細胞生產(chǎn)工藝是可行的，并且可以在次日產(chǎn)生足夠數(shù)量的細胞，與傳統(tǒng)CAR-T細胞相比，具有更出色的擴增能力、更豐富的Tscm/Tcm亞群和更少的衰竭細胞。我們的首次人體臨床研究進一步表明，F(xiàn)asTCAR-T治療難治/復(fù)發(fā)性B-ALL青少年和成人患者具有較好的安全性和令人鼓舞的療效。FasTCAR-T平臺技術(shù)可以代表一種更具成本效益的CAR-T細胞免疫方法，可以顯著減少制備時間和成本，甚至減少患者的臨床住院時間。

原文鏈接：

Yang J, He J, Zhang X, Li J, Wang Z, Zhang Y, Qiu L, Wu Q, Sun Z, Ye X, Yin W, Cao W, Shen L, Sersch M, Lu P. Next-day manufacture of a novel anti-CD19 CAR-T therapy for B-cell acute lymphoblastic leukemia: first-in-human clinical study. Blood Cancer J. 2022 Jul 7;12(7):104. doi: 10.1038/s41408-022-00694-6.